□様々な痛み

│ミオパチー myopathy│

←→筋痛/ニューロパチー/基礎ー筋肉

• 一般的には筋肉の疾患の総称
  
  

  筋肉が萎縮する原因 　┏神経原性疾患　ニューロパチー　Neuropathies 　┗筋原性疾患　ミオパチー　Myopathies

1. 筋ジストロフィー　Muscular Dystrophies
2. 遠位型ミオパチー Distal Myopathies
3. 先天性ミオパチー Congenital Myopathies
4. 甲状腺中毒性ミオパチー Thyrotoxic Myopathy
5. 糖原病 Glycogenoses
6. 周期性四肢麻痺 Periodic Paralysis
7. ミトコンドリアミオパチー Mitochondrial Myopathy
8. ステロイドミオパチー Steroid Myopathy
9. アルコール性ミオパチー Alcoholic Myopathy
10. 炎症性ミオパチー Inflammatory Myopathies
11. 内分泌性ミオパチー Endocrine Myopathy
12. 脂質蓄積障害性ミオパチー
13. Hyaline Body Myopathy
14. 重症筋無力症 Myasthenia Gravis
15. 筋無力症候群 Myasthenic Syndrome
16. ミオグロビン尿症 Myoglobinuria
17. ダノン病 Danon Disease

• ALFは筋萎縮を伴うが、神経変性疾患

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●筋ジストロフィー Muscular Dystrophies　　←参考1

• 骨格筋の壊死・再生を主病変とする遺伝性筋疾患で、50以上の原因遺伝子が解明されてきている。
• 骨格筋障害に伴う運動機能障害を主症状とするが、関節拘縮･変形、呼吸機能障害、心筋障害、嚥下機能障害、消化管症状、骨代謝異常、内分泌代謝異常、眼症状、難聴、中枢神経障害等を合併することも多い。
• 筋ジストロフィーは、骨格筋以外にも多臓器が侵され、集学的な管理を要する全身性疾患である。代表的な病型としては、ジストロフィン異常症（デュシェンヌ型／ベッカー型筋ジストロフィー）、肢帯型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、エメリー・ドレイフス型筋ジストロフィー、眼咽頭筋型筋ジストロフィー、福山型先天性筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィーなどがある。
• 運動機能低下を主症状とするが、病型により発症時期や臨床像、進行速度には多様性がある。ジストロフィン異常症や肢帯型は動揺性歩行などの歩容異常、階段昇降困難、易転倒性といった歩行障害で発症する。顔面肩甲上腕型では上肢挙上困難、筋強直性ジストロフィーはミオトニア現象や握力低下などで発症する。先天性筋ジストロフィーでは出生早期からフロッピーインファントや運動発達遅滞を呈するが、殊に福山型では知的発達障害、けいれん発作、網膜剥離などの眼合併症を認める。病型によっては眼筋障害による眼瞼下垂や眼球運動障害、顔面筋・咽頭筋障害による摂食・嚥下機能障害、運動後の筋痛などの症状を呈する。筋強直性ジストロフィーでは消化管症状、インスリン耐性、白内障、前頭部禿頭などの多彩な症状がみられる。
• 一般に病気の進行に伴い傍脊柱筋障害による脊柱変形や姿勢異常、関節拘縮や変形を伴うことが多い。歩行機能の喪失、呼吸筋障害や心筋障害による呼吸不全・心伝導障害・心不全の合併はADL、QOLや生命予後に大きく影響する。
  
  

  デュシェンヌ型筋ジストロフィー　Duchenne muscular dystrophy：DMD 進行性筋ジストロフィーの大部分を占め、重症な型である。おおよそ小学校5年生くらいの10歳代で車椅子生活となる人が多い。昔は20歳前後で心不全・呼吸不全のため死亡するといわれていたが、「侵襲的人工呼吸法」（気管切開を用いる）や最近では「非侵襲的人工呼吸法」（気管切開などの方法を用いない）など医療技術の進歩により、5年から10年は生命予後が延びている。しかし、未だ根本的な治療法が確立していない難病である。このデュシェンヌ型は、伴性劣性遺伝（X染色体短腕のジストロフィン遺伝子欠損）で基本的に男性のみに発病 症状:2〜5歳頃から歩き方がおかしい、転びやすいなどの症状で発症が確認されることが多数である。初期には腰帯筋、次第に大殿筋、肩甲帯筋へと筋力の低下の範囲を広げていく。なお、筋力低下は対称的に起きるという特徴を持つ。また、各筋の筋力低下によって処女歩行遅滞、易転倒、登攀性起立（とうはんせいきりつ、ガワーズ（Gowers）兆候）、腰椎の前弯強、動揺性歩行（アヒル歩行）などをきたす。筋偽牲肥大に関しては腓腹筋や三角筋で特徴的に起こるが、これは筋組織の崩壊した後に脂肪組織が置き換わる事による仮性肥大である。病勢の進行と共に筋の萎縮（近位→遠位）に関節拘縮、アキレス腱の短縮なども加わり、起立・歩行不能となる。心筋疾患を合併することが多く、心不全は大きな死因のひとつである。 デュシェンヌ型筋ジストロフィー遺伝子の重要な産物は棒状のタンパク質のジストロフィンで、収縮によって引き起こされる損傷から横紋筋細胞を保護する働きをしている。ジストロフィン関連タンパク質（別名ウトロフィン）は、ジストロフィンの構造要素とタンパク質結合要素のほとんどを保持している。 DMD患者での正常な胸腺内発現は、中枢性の免疫学的寛容によってウトロフィンを保護すると考えられる。

  福山型先天性筋ジストロフィ　Fukuyama type congenital muscular dystrophy：DMD 先天的に筋力低下がみられる先天性筋ジストロフィーの1つ 日本では先天性筋ジストロフィーの中で最も多い疾患である。 1960年に福山幸夫（1928〜2014, 国立小児病院→東京女子医大）が報告し、1993年に戸田達史（1960/8/14〜, 神戸大学教授 *）によって原因遺伝子が同定された。 常染色体劣性遺伝の疾患である。フクチンをコードする遺伝子fukutinの変異によって起こると考えられている。その異常は2000年前に日本人の祖先に生じたと推定されている。 保因者は80人に1人、発生率は出生26000人に1人である。 症状：生下時から筋力低下を認める。哺乳力や泣き声が小さいことで気付かれることもある。精神遅滞も合併する。歩行能力はほとんどの例で獲得できない。 腓腹筋や頬筋の仮性肥大がみられる。痙攣は約半数で認める。合併症として嚥下障害による誤嚥性肺炎、筋力低下による心不全などが発生する。 予後は不良で呼吸器感染や心不全などによって、長くても20代で死亡する。

  ベッカー型筋ジストロフィー　Becker muscular dystrophy：BMD 病態はデュシェンヌ型と同じだが、発症時期が遅く、症状の進行も緩徐。関節拘縮も少ない。一般に予後は良い。 デュシェンヌ型同様、免疫染色にてジストロフィンタンパクに異常を認めるが、デュシェンヌ型ではジストロフィンタンパクがほとんど発現していないのに対し、ベッカー型では異常なジストロフィンタンパクが産生されたり、発現量が少ないことが知られており、これにより両者の症状の差異が生じているのだと考えられる。

  常染色体性Emery-Dreifuss型筋ジストロフィー症 X連鎖劣性遺伝と常染色体優性遺伝がある。X連鎖劣性遺伝ではX染色体長腕（Xｑ28）に遺伝子座があり、最近その遺伝子がクローニングされた。またその遺伝子産物はエメリン(emerin)と命名され、6個のエクソンからなる2,147塩基からなる蛋白で、threonine phosphokinaseという酵素に似ている。その蛋白は細胞の中の核膜に局在することが明らかにされている。エメリンというタンパクの抗体ができているので、抗体を使った免疫染色ができる。正常では核膜が染色されるが、患者さんでは染色されないので診断が容易となっている。 常染色体優性遺伝では遺伝子座は第1染色体長腕（1q21）にあり、ラミン（lamin A/C）という核膜のタンパクの核も染まるので診断を確定するためには遺伝子診断が必要

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□多発性筋炎・皮膚olymyositis：PM/dermatomyositis：DM

• 主に大腿や上腕などの四肢近位筋、さらに体幹や頚部の筋肉を中心とした横紋筋に持続的な炎症を引き起こし、同部位の筋肉痛や筋力低下を来たす疾患である。
• 患者血清からは抗Jo-1抗体を始めとした多彩な自己抗体が検出され、その病態形成には免疫機能の異常が大きく関与することから、膠原病に分類されている。
• 臨床的には筋症状のみ呈する場合をPM、ゴットロン徴候やヘリオトロープ疹、関節伸側の落屑性紅斑など、特徴的な皮膚症状を伴う場合をDMとしている。 PM/DMは筋肉や皮膚症状以外に、悪性腫瘍や間質性肺炎（interstitial pneumonia, IP）の合併が高率であり、これらは生命予後を左右する大きな要因となる。
• 特にDMにおいて、その傾向が強くみられるため注意を要する。筋症状が典型的な症例では、血液検査において血清クレアチンキナーゼ（creatine kinase, CK）やクレアチン、ミオグロビン、アルドラーゼ（aldolase, ALD）などの筋原酵素が上昇を示すことがほとんどであるが、amyopathic DMなど、皮膚症状や肺病変が著明で筋症状に乏しく、筋原酵素の上昇が見られない症例も存在する。 抗Jo-1抗体はPM/DMに特異性が高い自己抗体であり、本抗体の測定は診断に有用であるが、その陽性率は20%前後と決して高いものではない。近年、本抗体以外にも多数の筋炎特異的自己抗体（myositis-specific autoantibodies, MSAs）が同定されている。
• これらの抗体の中には関節症状や筋症状、皮膚症状、肺合併症、悪性腫瘍などの臨床症状と関連するものも多く存在し、一部は実臨床においても活用されている。

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●ミトコンドリアミオパチー Mitochondrial Myopathy　←→ミトコンドリア　参考1/2/3/4

• ミトコンドリア病 mitochondrial diseases---細胞小器官の一つであるミトコンドリアの異常による疾患
  
  ミトコンドリア脳筋症 Mitochondrial Encephalomyopathyの3大病型
  　┏慢性進行性外眼麻痺症候群（CPEO）
  　┣赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群
  　┗ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群（MELAS、卒中様症状を伴うミトコンドリア脳筋症）
  
  

  ○慢性進行性外眼麻痺症候群 Chronic progressive external ophthalmople：CPEO　←→POLG 　参考1/2/3-p4/5/ 眼症状：眼瞼下垂と外眼筋（extraocular muscles）麻痺を認め、網膜色素変性は非典型的である。病初期は片方のみのこともあるが、早晩両側性の眼瞼下垂となる。 心臓：房室ブロックやWPW症候群などの伝導障害をみる。 眼症状のみのものもいるが、大半は易疲労性とか四肢の筋力低下も伴う。 神経症状：小脳症状、難聴、体幹・四肢の筋力低下など 低身長、内分泌症状（糖尿病、副甲状腺機能低下など）、けいれん、錐体路症状、錐体外路症状、末梢神経障害、消化管症状（下痢、便秘）、腎障害（Bartter症候群、Fanconi症候群）、視神経萎縮などをみられることがある。 発症年齢：小児〜70歳 診断：生検筋のGomoriトリクローム変法染色でragged-red fiber、シトクロム酸化酵素染色で部分欠損線維を確認する。 CPEOの70％にミトコンドリアDNA：mtDNAの多重欠失もしくは欠失／重複を認める。 鑑別されるべき疾患：筋無力症、甲状腺眼症、脳血管障害による脳神経障害 多重欠失は常染色体優性遺伝と劣性遺伝が知られており、優性遺伝家系でANT1 (adenine nucleotide transporter 1)、Twinkle、POLGなどの遺伝子変異、劣性家系でTP (thymidine phospharylase)の遺伝子変異が同定されているが、さらに他の病因があると考えられている。 しばしば気分障害を引き起こす。 双極性障害患者における磁気共鳴スペクトロスコピー所見が、CPEOと類似 痛みも伴われる。　4

  カーンズ・セイヤー症候群（Kearns-Sayre syndrome、KSS） CPEOの中の重症型 外眼筋麻痺、網膜色素変性、心伝導ブロックを三主徴とし、その他、四肢筋障害、知能低下、小脳失調、難聴など、種々の症状を伴う。３主徴が揃わない不全型もある。通常小児期に発症する。 KSSの90％にmtDNAの多重欠失もしくは欠失／重複を認める。

  ○ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群 Mitochondrial myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis, Stroke-like episodes：MELAS（メラス） 反復する脳卒中様発作を特徴とするミトコンドリア病の一種 ミトコンドリアの障害でATP産生がうまくいかなくなるミトコンドリア病（ミトコンドリア脳筋症）の1種である。 5〜15歳で好発し、知能低下や感音性難聴、低身長、易疲労性、心筋症、筋力低下といったミトコンドリア病に共通する神経・筋症状のほかに、繰り返す脳卒中様発作（頭痛・嘔吐・痙攣・意識障害・片麻痺など）が特徴的で、この発作時にCTやMRI（拡散強調画像）をとると脳梗塞に類似した病変を認める。 MELASの80%はミトコンドリアDNAの点変異(3243A→G)であり、母系遺伝する。 MELASがタウリン修飾欠損によって引き起こされる疾患である。 MELAS患者の約80％はミトコンドリアDNAがコードするロイシンを運搬するtRNALeu(UUR)遺伝子の一塩基変異A3243Gが原因である。この変異があるとロイシンtRNAアンチコドンのタウリン修飾が欠損し、UUGコドンが認識されなくなり、ミトコンドリアタンパクが正常に合成できなくなる。 タウリン療法　Taurine therapy　←→タウリン修飾　参考1 MELASの根本的な病態を改善する治療法であり、脳卒中様発作以外の症状にも効果が期待できる。 砂田芳秀先生の研究から、脳卒中様発作を繰り返していたMELAS患者が9〜12g/日のタウリンを1年間服用すると、6名では脳卒中様発作が消失し、80%の患者では脳卒中様発作の頻度が50％以下に減少した。 MELASの脳卒中様発作の再発抑制に対する高用量タウリン補充療法の有効性・安全性が示され、日本神経学会が厚生労働省「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」にタウリンの適用追加（MELASにおける脳卒中様発作の再発抑制）の要望書を提出し、2017年8月検討会議の結果を受けて、2018年４月に大正製薬が承認申請し、2020年２月効能・効果追加が承認された。 MELASと同じA3243G変異を持つミトコンドリア糖尿病の患者でも、タウリンを内服すると、血糖値のコントロールが改善し、インスリン投与量を減らすことができた。 タウリン taurine 別名アミノエチルスルホン酸 たんぱく質が分解される過程でできるアミノ酸に似た物質。魚介類や軟体動物に多く含まれ、消化管内でコレステロールの吸収を抑える働きなどを持つ。 ヒトを含む生体にとって重要な物質であり、イカ・タコ・カキなどの軟体動物では組織に遊離状態で豊富に存在し、また他の様々な動物の体内でも見つかっている。 ヒトには体重の0.1％のタウリンがあるといわれ、心臓・肺・肝臓・脳・骨髄などのさまざまな臓器や組織に広く含まれていることから、生命の維持に必要な成分と考えられている。 タウリンは胆汁酸と結びつくことでコレステロールを消費してコレステロールを減らす、心臓や肝臓の機能を高める、視力の回復、インスリン分泌促進、高血圧の予防など、さまざまな効果があると言われている。 母乳の中にも多く含まれ、乳児の発達に関わっています。 タウリンは生体内で重要な働きを示す分子であり、含硫アミノ酸から合成される。なお、タウリンはカルボキシル基を持たないためアミノ酸には分類されないが、似ている物質であるためアミノ酸の一種と説明されることがある。 タウリンは、原則としてタンパク質を構成せず、DNAの遺伝暗号にもコードされていないため、通常は遊離状態で種々の動植物の組織中に見出される。

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○カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症：CPT欠損症（carnitine palmitoyltransferase deficiency）
　　→カルニチン　参考1/2/

• ミトコンドリア脂肪酸酸化異常症：FAOD ー アシルCoA生成の異常
• CPT欠損症は、小児期に発症し、反復性の筋痛（筋肉痛）、筋腫脹、筋痙攣などの症状と、ミオグロビン尿がみられる（血液中のミオグロビン、CPKも上昇する。
• ミオグロビン尿のため、急性腎不全に陥る症例もある。
• CPT欠損症の症状（発作）は、長時間の運動負荷、絶食、高脂肪食、寒冷などで、誘発される。
  
  

  カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１型欠損症：CPT-I欠損症（carnitine palmitoyltransferase 1 deficiency） カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ CPT-I：脂肪酸とカルニチンを結合させる酵素 CPT-Iの欠損もしくは活性低下による疾患 頻度は約20万人に1人 新生児期から乳幼児期にかけて感染症罹患時に脳障害や突然死をきたす場合がある。 食事中の脂肪を調整したり、食事が十分にとれないときにブドウ糖の点滴をしたりして治療することで、脳障害や突然死を防ぐことができる。

  カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ2型欠損症：CPT-II欠損症（carnitine palmitoyltransferase 2 deficiency 　　→参考1 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII CPT-II：アシルカルニチンを分解する酵素 CPT-IIの欠損もしくは活性低下による疾患 頻度は約20万人に1人 新生児期から乳幼児期にかけて感染症罹患時に脳障害や突然死をきたす場合があるほか、筋力低下や筋痛を示す場合もある。 食事中の脂肪を調整したり、食事が十分にとれないときにブドウ糖の点滴をしたりして治療することで、脳障害や突然死を防ぐことができる。 3つの臨床型 致死性新生児型 重症乳児肝心筋型 筋型 運動誘発性の筋痛、筋力低下が特徴 ミオグロビン尿を伴った繰り返す筋痛：長い運動（特に空腹後）、冷気にさらされることやストレスにより誘発 発作中の筋力低下 発作と発作の間では（一般に）ミオパチー徴候（筋力低下、筋痛、血清クレアチンキナーゼ(CK)の上昇）はない。 発症は10代から60代とさまざま 常染色体劣性遺伝　基本的に罹患者の同胞は25％の確率で罹患者であり、50％の確率で非罹患の保因者であり、25％の確率で変異を有しない非罹患者である.罹患者の同胞が非罹患者であれば、変異保因者である確率は2/3である。ヘテロ接合（保因者）は一般には無症候ながら、症状を呈した保因者も報告されている。重症型に対する出生前診断はCPT2遺伝子にその家系の病因変異が2つ確定している場合もしくはCPTII活性測定により可能である。 避けるべき薬物：バルプロ酸、全身麻酔、イブプロフェン、大量のジアゼパム

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○横紋筋融解症　rhabdomyolysis

• 骨格筋細胞の壊死、融解により筋細胞内成分が血液中に流出した状態をいう。
• 流出した大量のミオグロビンが尿細管を閉塞し、急性腎不全を併発することが多い。
• 循環血液量減少にともなうショックや、高カリウム血症により突然の心停止をきたす危険がある。横紋筋融解症は外傷による筋区画症候群の他に、高脂血症治療薬やニューキノロン系薬剤による薬剤性のものなどが知られている。
• 低リン血症、低カリウム血症、糖尿病性ケトアシドーシスなどの代謝障害や、悪性症候群、悪性高熱症は、二次的に横紋筋融解症を発症する可能性がある。
• 自覚症状には四肢の脱力感、腫脹、しびれ、痛み，赤褐色尿（ミオグロビン尿）があり、これに腎不全症状として無尿、乏尿がみられることもある。
• 検査所見としては、高カリウム血症、高ミオグロビン血症、CPK等の筋逸脱酵素の急激な上昇が認められる。早期大量輸液、高カリウム血症対策と尿アルカリ化，強制利尿が急性腎不全の治療およびその予防としておこなわれ、完成された腎不全に対しては血液浄化法をおこなう。

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