■治療薬	│サリドマイド Thalidomide│

• サリドマイドの化学名： 3'-(N-フタルイミド)グルタルイミド
• 分子の中にひとつ不斉炭素を持ち、R体とS体の鏡像異性体がある。
• サリドマイドを合成するときには、R体とS体の混ざったラセミ体として生成される。
• 製薬が開発された当時これを分離することは難しくラセミ体のまま発売した。
• R体：睡眠導入剤や乗り物酔い止めとして有効な薬である。
• S体：非常に高い催奇性をもち、高い頻度で胎児に異常をひき起こすこと、さらに流産防止作用もあることが判明した。
• R体・S体を分離するすることも可能だが、R体のみを服用しても比較的速やかに体内でS体に変化する。

　[薬害サリドマイド]

1953年	スイスの製薬会社のチバがCibaサリドマイドが合成したが、薬効を認めなかった。
1954年	旧西ドイツのグのChemie Grunenthal（後にトラマドールなどを開発した製薬会社）が開発した。
1957年	Chemie Grunenthalはてんかん患者の抗痙攣剤として売り出そうとしていたが、1957年10月１日に催眠剤として、「contergan®」という名称で発売した。
当時のサリドマイドの売り文句としては、早く深い眠りにつけるうえに、副作用が少ないため大量使用しても死亡することはなく、睡眠薬の服用による自殺も防止できるといったもので、当時の一般的な睡眠薬となり、病院や精神科施設などで広く使われるようになった。特に、妊娠中のつわりの苦痛を除くのに用いられた。 夜泣きの子供の「揺りかご薬」として、また親たちが夜、映画を見に行く前に液剤を子供に飲ませたことから「シネマ・ジュース」とも呼ばれていたらしい。
1961年	11月15日にライン・ウェストファーレン小児科医師会会議（西ドイツ）で、Widukind Lenz博士（ハンブルグ大学小児科医）が、四肢欠損症である「アザラシ肢症（amelia or phocomelia）」は、妊娠初期に服用したconterganが原因であると警告した。
1961年	11月26日にChemie Grunenthalは回収を決定した。
アメリカは許可申請中の段階で、治験段階に発生した数名の犠牲者だけで食い止められた。Frances Oldham Kelsey女史（1914/7/24〜 FDAの審査官）がサリドマイドの毒性・副作用に疑問を抱き、継続審査していたためで、彼女は資料の不備を指摘し、医薬品として承認しなかったことに対して、ケネディー大統領から特別金賞が授与されている。
1958年	サリドマイドは薬物そのものの特許ではなく、製法の特許のみが認められていたので、日本でも、大日本製薬（現在の大日本住友製薬）が独自の製法で開発し、1958年１月20日に「イソミン®」の名称で販売を開始した。
1958年	大日本製薬が胃腸薬は８月22日に胃腸薬「プロバンＭ®」に配合して市販し、妊婦のつわり防止に使用された。
1959年から1961年までの間に、日本でもフォコメリア児の出産が報告された。
1961年	12月５日に、Chemie Grunenthalの勧告が大日本製薬に届いたが、厚生省と大日本製薬がLenz報告について協議し、販売続行した。
1962年	1962年２月21日に、厚生省は亜細亜製薬のサリドマイド剤「パングル®」に製造許可を出した。
1962年	５月17日に大日本製薬がイソミンとプロバンＭの出荷停止を、24日にはサリドマイド剤メーカー５社がそれぞれの製品の出荷停止を厚生省に申し入れた。
1962年	９月13日に大日本製薬などが販売停止・回収に踏み切ったが、その後も回収されないサリドマイド剤が市中で販売されてい。
サリドマイドの薬害は全世界に及び、死産も含めると約5800例、日本でも309例の被害者が発生した。 患者は、西ドイツ3049、日本309、英国201、カナダ115、スウェーデン107、ブラジル99、イタリア86、全世界で3900例と報告され、30%の死産があったので総数は5800と推定されている。(LENZ,W.:TERATOLOGY.38:203,1988)
1965年	イスラエルの皮膚科医シェスキンは、ハンセン病患者の掻痒感を抑える目的でサリドマイドを投与したところ、ハンセン病特有のらい性結節性紅斑 erythema nodosum leprosum: ENLの改善がみられた。
1998年	アメリカFDAはサリドマイドをハンセン病に伴う皮膚炎の治療薬として、認可した。

　[サリドマイドの復活]

• 現在日本では、サリドマイドは未承認薬であるので、健康保険を使っての使用および、発売はされていない。これまで医師による個人輸入は規制されていなかったが、2006年５月から登録制に！
  
  
• 1965年にイスラエルの皮膚科医シェスキンは、ハンセン病患者の掻痒感を抑える目的でサリドマイドを投与したところ、ハンセン病特有のらい性結節性紅斑 erythema nodosum leprosum: ENLの改善がみられた。
  
• この報告に引き続き、難治性の全身性エリテマトーデス（SLE）のデスコイド型皮疹、全身性アフタ症、結節性痒疹、ベーチェット病、さらにエイズ（AIDS）による潰瘍など、いわゆる難治性の粘膜皮膚病変に有効なことがわかり、皮膚科領域でのサリドマイドの有効性が確立されるに至った。
• サリドマイドに免疫抑制剤としての効果が発見された。ジョン・ホプキンス大学の骨髄移植部門の研究者達が1985年、動物実験で、サリドマイドを投与すると移植片宿主病(graft-versus-host disease ; GVHD)の発生が抑えられることを発見した。
• 1989年に腫瘍壊死因子α（TNF−α）の合成を選択的に抑制する作用が発見された。この作用によって、悪疫質、敗血症性ショックの治療に用いられる。さらに臨床的にHIV-1の増殖や、TNF-αによって誘発されたHIV-1の全身性中毒症状および日和見感染を防止することが期待される。免疫抑制効果として、関節リウマチ、光線性皮膚症、アフタ性潰瘍、ベーチェット症候群、円盤状狼瘡紅斑等の難治性皮膚疾患に対する臨床成績が発表されています。
• 1994年動物実験で、サリドマイドに強い「血管新生抑制作用」があることが発見された。サリドマイドによる短肢症は、胎児に腕や脚ができる時期に血管新生が阻害されるために、腕や脚に十分栄養が行き渡らなくなり、手足が成長できなくなったためであると考えられる。このような効果を逆に利用することによって、がん組織への毛細血管の成長阻害や、糖尿病性網膜症や老人性黄斑変性症の治療に応用する可能性も出てきた。
  

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• 1998年、サリドマイドはハンセン病に伴う皮膚炎の治療薬として、アメリカFDAで認可された。30年以上前から激痛を伴うこの症状に極めて有効であることが知られていたサリドマイドは、闇で高値で取引されているという事態があり、管理なしで危険なサリドマイドが出回っている状態を放置するわけにも行かず、FDAとしても異例の再承認に踏み切った。
• 2000年1月、日本骨髄腫患者の会は、ボランティアでサリドマイドの輸入代行を開始した。
• 日本では今も未承認薬だが、医者を通じて海外から個人輸入が増えており、例外的にではあるが厚生労働省は2005年12月にサリドマイドの「多発性骨髄腫に対するサリドマイドの適正使用ガイドライン」を作成した。さらに今年1月には希少疾病用医薬品に指定した。
• 2004年12月10日に日本臨床血液学会医薬品等適正使用委員会は「多発性骨髄腫に対するサリドマイドの適正使用ガイドライン」を発表し、多発性骨髄腫におけるサリドマイド療法の適応と副作用への対応に指針を与え、サリドマイドの安全管理のために守られるべきルールを明らかにしました。
• 2004年12月14日には、医師が個人輸入をする際に提出する「必要理由書」に「ガイドライン」を参考にしてサリドマイドを厳重に管理し、サリドマイドを適正に使用することを誓約する旨の記載を求める厚生労働省監視指導・麻薬対策課長からの通知が出されました。
• 厚生労働省薬事・食品衛生審議会は、2005年1月21日、藤本製薬による申請を受けて、サリドマイドを「希少疾病用医薬品」に指定した。今後、医薬品承認へ向け臨床試験が実施される見通しとなっている。
• 厚生労働省は2006年５月から、薬害の再発防止のためにインターネットを活用した「サリドマイド使用登録システム（Safety Management system for Unapproved Drugs: SMUD）」の運用を開始することを決めた。SMUDはUMIN上にある。サリドマイドに関しては2004年12月に関係学会が適正使用ガイドラインを作ったが、臨床現場では必ずしも徹底されておらず、同省は医師らに患者情報の登録を呼びかけ、使用状況を常時監視できる体制作りを進める。
• サリドマイド被害者らでつくる財団法人「参考いしずえ」は2006年1月30日、厚労省に対し、サリドマイドを個人輸入している医師に、SMUDへの登録を義務的に促すことなどを求めた要望書を提出した。副作用被害の再発を防ぐためで、サリドマイドの使用、管理の実態を把握し、個人輸入の状況などの情報開示も要請した。

　[サリドマイドの副作用]

1. 催奇性
2. 眠気
3. 末梢神経障害
4. めまい
5. 便秘
6. 発疹
7. 白血球減少

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■薬物療法

│感染症治療、化学療法薬剤│

スラミン suramin（Germanin）　参考1 ポリスルホン化尿素の派生物で、感染症の治療や、化学療法薬剤として広く使用されている。 ドイツで開発されたナフチルアミンスルフォン酸誘導体 トリパノソーマ原虫（Trypanosoma brucei rhodesiense）感染に起因するヒトアフリカトリパノソーマ症（睡眠病）の治療に1920年から使用されるようになった。 病原虫が中枢神経系に移行する前に、しかも非経口投与をした場合にのみ有効である。 6個の多イオン性の本剤の化学構造にはかなり特殊性がある。 原虫に存在するグリセロール-3-リン酸デヒドロゲナーゼと、NAD 依存性のグリセロール-3-リン酸脱水素酵素などを阻害することが作用機序の本態とされているが、詳細は不明である。 効果発現が遅いのは、血漿タンパクと強く結合し、スラミン・血漿タンパク複合体が緩徐に原虫に取り込まれるためである。 ヒト体内では全く代謝されない。 血管新生抑制作用のある抗がん剤として米国で臨床試験が行われている。 プリン拮抗薬、P2受容体阻害薬 Ca2＋ wave 伝播を消失させる。

ANALGESIA