■治療薬

│ドーパミン受容体関連薬│

　←→　ドーパミン/ドーパミン受容体/ドーパミン神経系/薬物依存

関連 L-DOPA アマンタジン COMT阻害薬 MAO-B阻害薬 MAO阻害薬 ＝抗うつ薬	作動薬 カベルゴリン メシル酸ペルゴリド メシル酸ブロモクリプチン 塩酸タリペキソール プラミペキソール ロビニロール テルグリド 塩酸アポモルヒネ	遮断薬 ドンペリドン 塩酸メトクロプラミド ドロペリドール ハロペリドール スルピリド クロザピン リスペリドン クロルプロマジン オランザピン アミスルプリド 神経毒 催吐薬 制吐薬
向精神薬 抗精神病薬=メジャートランキライザー 抗不安薬=マイナートランキライザー 非定型抗精神病薬 →DSS/SDA/MART

●L-DOPA補充療法

L-DOPA（L-ジヒドロキシフェニルアラニン） 　＝レボドパ　levodopa L-DOPAはドーパミンの前駆物質：アミノ基とカルボキシル基を持つα-ヒドロキシカルボン酸 デカルボキシラーゼによりL-DOPAはカルボキシル基が取れると、ドーパミン（α-アミノカルボン酸）になる。 ドーパミンの補充療法：パーキンソン病で不足しているドーパミンを補充するために、BBBを通過できるL-DOPAを投与する。 L-DOPA単剤 BBBを通過したL-DOPAは、芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼによって脱炭酸化されてドーパミンに転じて、作用を発揮するが、・・・ L-DOPAを単剤で服用すると、小腸で吸収されて、血管の中に入る。腸管や肝でドーパ脱炭酸酵素によって代謝されるので、脳に入る前に一部が分解されてその効力を失ってしまう。 L-DOPA/DCI合剤 ドーパ脱炭酸酵素阻害薬 dopa-decarboxylase inhibitor（DDC阻害剤、DCI）カルビドパ carbidopa 　←→ドーパ脱炭酸酵素 L-DOPAとドーパの分解酵素阻害剤を併用すると、L-DOPAの代謝を抑えるので、単剤に比べ効果は4〜5倍に達する。 L-DOPA/DCI合剤 +COMT阻害剤 DDCのみの阻害では、L-DOPAはCOMTにより代謝される。 COMT阻害剤を併用することにより、L-DOPAの血中半減期を延長し、L-DOPAの効果が持続する。 1958年 Arvid Carlsson（P 1923/1/25〜, スウェーデンの神経精神薬理学者、ノーベル生理学・医学賞者）が、レセルピンでドーパミンを涸渇させたウサギがパーキンソン病様症状の無動症をおこし、L-DOPA注射が、無動症状を回復させることを発見した。 1960年 H.EhringerとOleh Hornykiewicz（オーストリア）や佐野勇がパーキンソン病患者の線条体でドーパミン量が減少していることを確認した。 1969年 George Cotzias（米国）らはL-DOPAの内服の漸増大量投与によりパーキンソン症状に劇的な改善効果があることを報告した。さらに末梢のDDC阻害薬をL-DOPAと併用してL-DOPAの脳内移行を増加させ、少量のL-DOPAでも著効が得られることが立証され，パーキンソン病治療薬としてのL-DOPAが確立された。 1976年 「レナードの朝　Awakenings」発刊 　[副作用] 悪心、嘔吐、食欲不振、などの消化器系副作用、めまい、起立性低血圧、不整脈などの循環器系副作用、興奮、幻覚、妄想、抑うつ、不眠などの精神症状、ねむけなど 担当医に相談して許容範囲にコントロールが必要 過去35年間 L-DOPAがパーキンソン病の初期治療薬のゴールドスタンダードとされてきたが、現在はプラミペキソールなどのドーパミン作動薬が主流である。 L-DOPAは、パーキンソン病には有効であるが、パーキンソン症候群には有効ではない。 投与後数年を経過すると、ドーパミン受容体の働きが減弱してしまい、L-DOPAの有効性が減退、あるいは不安定となる。 ドーパミンの補充療法は、神経の変性そのものを停める根本的な治療法ではないので、パーキンソン病が進行してドーパミン神経細胞が神経終末にドーパミンを保持できなくなり、不随意運動や症状の日内変動（wearing‐off現象）が強くなる。 L-DOPAの有効性の低下を補うために、L-DOPAを増量すると、突如として可動状態（on phase）と無動状態（off phase）を交互に繰り返す、on‐off現象といわれる運動合併症をきたす。 「レナードの朝　Awakenings」のマルコム・セイヤー医師も嗜眠性脳炎後遺症患者のレナード・ロウにL-DOPAを投与し、劇的な回復がみられたが、効果は長く続かなかった。

●ドーパミン放出促進薬

塩酸アマンタジン amantadine hydrochloride (シンメトリル Symmetrel®)　参考1 C10H15NH2、分子量151のアミン 別名：1-アミノアダマンタン（1-adamantanamine hydro-chloride） （シンメトレル Symmetrelの名称の由来：成分の構造式が立体的で左右対称（Symmetry）であることから名づけられた。） ┏A型インフルエンザ予防薬↓ ┣パーキンソン症候群治療薬、脳循環代謝改善薬↓ ┗鎮痛作用↓←→NMDA受容体拮抗薬 →副作用↓ 1959年 アメリカで抗ウイルス薬として合成開発された。 1964年 Davies WLらが選択的にＡ型インフルエンザの増殖を抑制することを発見した。[Davies, W. L., et al., Science, 144, 862–863 (1964).PubMED] 1966年 アメリカでA型インフルエンザ用の抗ウイルス剤として認可された。 1968年 R.S.SchwabとEnglandは、中等症のパーキンソン病患者にインフルエンザ予防のため塩酸アマンタジン服用したところ、パーキンソン病症状（筋強剛（固縮）振戦、無動）を改善することを確認した。その後多数の患者で有効性を確認した。 1975年 日本でシンメトリルが発売された。 1990年代 アマンタジンのグルタミン酸毒性に対する神経保護効果の可能性が指摘され、次いでジスキネジア症状変動に対する効果が報告された。 1998年11月 A型インフルエンザウイルスの増殖を抑制する薬剤として、厚生省が承認した。 　[A型インフルエンザウイルス予防薬]---Ｂ型インフルエンザには効果がない！ インフルエンザウィルスは、「エンベロープを持つ、マイナス鎖の一本鎖RNAウイルス」ある。 エンベロープは、ウイルスが放出される時に宿主となる細胞の細胞膜を獲得したもので、エンベロープ表面には少数のM2と呼ばれるエンベロープタンパクも存在する。 M2タンパク質はエンベロープ上に発現するイオンチャネル型の膜タンパク質であり、H+などの一価の陽イオンを能動的に輸送するイオンチャンネルとして働いている。 ウィルスがヒトに感染する時、M2タンパクにH+が流入して、脱殻、ウィルスのリボ核タンパクが宿主核内に侵入して、ウィルスが増殖する。 抗インフルエンザ薬である塩酸アマンタジンは、M2タンパク阻害剤である。 （直接ウィルスを破壊する抗ウィルス薬ではない。） ウイルス粒子が吸着して、エンドサイトーシスで酸性エンドソームの形で細胞内に取り込まれる。 この時M2イオンチャンネルが活性化して、H+が流入し、ウイルス粒子内が酸性になる。その結果M1(Matrix)タンパクとRNP(ウイルスRNAと核タンパクの複合体)の結合が弛む。 それと同時に酸性環境で構造変換したHAによりウイルスのエンベロープをとエンドソーム膜が融合し、RNPが細胞質内に放出される。---この過程を「脱殻 uncoating」と言う。 アマンタジンがM2タンパクに結合すると、イオンチャンネルが働かなくなり、この脱殻が進まず、ウイルスが宿主核内への進入を阻止することによって、インフルエンザの増殖が抑えられる。 感染初期に使用することで、発熱の期間が1〜2日短くなり、治りが早くなる効果が期待できる。 アマンタジン耐性のA型インフルエンザも高頻度に出現している。 2004年以降、中国では鳥インフルエンザ対策として、薬価が安いアマンタジンを大量に飼料に混ぜて鶏に服用させていたため、ほとんどのA型インフルエンザがシンメトレル耐性になってしまった。 米国内で流行しているインフルエンザウィルスに対して耐性が生じ、CDC（米疾病対策センター）は、2005-2006年は使用しないようにと推奨した。→参考 アマンタジンへのウィルス耐性は急激に進行し、M2タンパクのアミノ酸部位 26,30,31,34のポイントミューテーションであり、アマンタジンとリマンタジンの交差耐性を生じている。 2005-2006年のシーズンで120のインフルエンザA（H3N2)ウィルスを同定し、そのうち、91％がM2タンパクのアミノ酸部位31でアミノ酸変化があり、これはアマンタジン・リマンタジンの耐性と関連する。 最近では、リン酸オセルタミビル（タミフル®）やザナミビル水和物（リレンザ®）がインフルエンザ予防の主流である。 　[精神活動改善薬、パーキンソン症候群治療薬---ドーパミン放出促進薬] 1968年にR.S.SchwabとEnglandは、中等症のパーキンソン病患者にインフルエンザ予防のため塩酸アマンタジン服用したところ、パーキンソン病症状（筋固縮、振戦、無動）を改善することを確認した。 パーキンソン症候群や、脳梗塞に伴う意欲・自発性低下の改善に適応 黒質・線条体からのドーパミン放出を促し、パーキンソン病の症状を改善する治療薬として用いられる。パーキンソン症候群の全てに効果があるわけではない。 MAO阻害効果：ドーパミン作動性ニューロンからのドーパミンの遊離促進する。 カテコールアミン再取り込み抑制作用：線状体ドーパミンニューロン末端で貯蔵されているドーパミンを放出する作用を持つ。 過剰投与でジスキネジアを生じる。 NMDA受容体の拮抗作用があることがわかり、神経細胞障害への予防作用をもつ可能性が期待されている。 　[鎮痛作用]---NMDA受容体拮抗薬 NMDA受容体の非競合的拮抗薬、フェンサイクリジン拮抗薬 脊髄後角ニューロンにあるNMDA受容体に拮抗する。他の治療法が無効な神経障害性疼痛に用いられる。 しかし、神経障害性疼痛に対するアマンタジンの投薬は保険適応されていない。また、日本には静注用の製品が発売されていない。 　[副作用] 消化器系の副作用：嘔吐、腹痛、便秘、食欲不振など。 中枢神経系の副作用：意識障害（昏睡を含む）、精神症状（幻覚、妄想、せん妄、錯乱等）、痙攣、ミオクローヌス等など。稀に悪性症候群 アマンタジンは、てんかん発作障害者に対しては、禁忌である。 2006年9月22日、厚生労働省医薬食品局安全対策課長通知に基づき、塩酸アマンタジンの添付文書が改訂され、禁忌事項に「透析を必要とするような重篤な腎障害のある患者」が追記された。これまでに集積された重篤な副作用発現例を分析した結果、透析患者の比率が高かったことが、本改訂の根拠となっている。 アマンタジンの血中濃度が高く維持される結果、アマンタジンによる重篤な中枢神経系の副作用が発現しやすくなる。 動物実験による催奇形性の報告がある。

●末梢COMT阻害薬　 　←→COMT

• L-DOPAの代謝を阻害することにより、L-DOPAの半減期を延長させる。L-DOPAの最高血中濃度を上昇させることなく、血中半減期を延長させる。
• 既にレボドパとDCIの配合剤で治療を行っているが、十分な効果が得られないパーキンソン病患者にのみ適応。
• L-DOPAの効きの悪くなったパーキンソン病患者に対し、不随意運動をあまり強くすることなく作用時間を長くすることができ、wearing-off徴候の改善が期待される。
• L-DOPAの合剤服用時に、COMT阻害薬とMAO阻害薬を併用するとドーパミンの代謝がすべて抑えられてしまうことになるので注意が必要である。

  エンタカポン（COMTan コムタン®）参考 1989年にORION PHARMA 社（フィンランド）が開発し、COMTessという名で発売 Novartis Pharma社がライセンスを受け、COMTanという名で発売。 2007年1月26日に本邦で、パーキンソン治療薬として製造承認が認可された。 エンタカポンの作用はトルカポンよりもやや弱く、作用時間もトルカポンより短い。

  トルカポン エンタカポンより先に開発され、欧米で約10万人の患者に使用されたが、劇症肝炎による死亡が報告（1996年 Lancet）されたためにヨーロッパでは発売中止。 アメリカでは２週間に１回の肝機能検査をしながら使用されている。 日本ではトルカポンの治験はすでに終了しているが発売はされていない。 COMT阻害薬は肝臓のCOMT活性を阻害する。脂溶性が高いトルカポンはミトコンドリア内に入りやすいため、エンタカポンより肝障害起こしやすいのではないかとの指摘がある。

●MAO-B阻害薬＝モノアミン酸化酵素-B阻害薬
　←→MAO-A阻害薬/MAO

• ラセミ体である。

セレギリン selegiline（＝L-デプレニル deprenyl）（エフピー®）1 ドーパミン分解抑制薬 ドーパミン分解酵素であるMAO-B（モノアミン酸化酵素B）の働きを抑え、ドーパミンの作用時間を長くする。 パーキンソン病治療薬 1961年 Joseph Knoll（1925〜 アウシュビッツから奇跡的に生還した薬理学者、ブダペストSemmelweis University 1/2）は血圧降下薬やうつ病治療薬の開発をめざしていた。Knollの友人のMeszaros（Chinoin キノイン社の研究者、ハンガリーの製薬会社、後にSanofiの傘下)、同僚の化学者のEcseryとでチームを組んで研究した。EcseryがPargyline（パージリン、パルギリン、米国で降圧剤として使われていたMAO阻害薬）をベースに、メタンフェタミンを結合させた30の化合物を合成し、Knollが選択したE250（250番目の薬物）に抗うつ効果があることを確認し、デプレニールと命名した（デプレションに有効）。（Acta Neurol Scand Suppl 95：57,1983）---最初に開発された選択的MAO-B阻害薬 1971年 Knollはselegiline がMAO-Bの選択的阻害薬であり、チーズ効果を発現しないことを報告した。 1975年 Peter RiedererとWalther Birkmayer（ウィーンの神経内科医、パーキンソン病専門家、元ドイツの軍医）がselegilineがパーキンソンに有効であることを報告した。 1998年 12月 本邦ではじめて、エフピー®が、MAO-B阻害薬であるパーキンソン病治療薬として使用が認可された。 抗うつ剤として合成されたが、その抗うつ効果は期待されたほどではなく、MAO-B阻害薬であるパーキンソン病治療薬として使われるようになった。 セレギリンは体内で代謝されて、アンフェタミン、メタンフェタミンとなるが、代謝物の効果は全く出ないことが判明している。 L-DOPAと併用すると有効であるが、セレギリン自体のドーパミンニューロンの神経保護効果作用という新しい視点からの研究も進んでいる。 1997年その副作用から販売中止となった非選択的MAO阻害薬のサフラ（塩酸サフラジン）に比べて肝障害の発生頻度も低く、いわゆるチーズ効果もないといわれている。

●ドーパミン作動薬 dopamine agonist、ドーパミン受容体刺激薬

　[薬理作用]

• 昇圧作用---少量では血管拡張による低血圧をもたらすが、高濃度では血管のα受容体を刺激して昇圧作用を呈する。
• プロラクチン分泌抑制---プロラクチンは通常では視床下部・弓状核からのプロラクチン分泌抑制ホルモン：PIF（＝ドーパミン）によって抑制されている。
• 抗パーキンソン病薬---パーキンソン病は大脳基底核におけるドーパミンの不足に起因するが、ドーパミンは血液脳関門を通過しないので、ドーパミンの前駆体で血液脳関門を通過しうるものが治療薬として利用される。

　[副作用]

末梢での副作用	頻脈など 大部分は末梢でドーパミンに変換され、さらにその一部がノルアドレナリン・アドレナリンに転じて交感神経様作用の副作用をもたらす。
中枢での副作用	嘔吐：CTZのドーパミン受容体を刺激することに起因する。 異常不随意運動・ジスキネジア：ドーパミン神経の変性に伴ってドーパミン受容体の感受性が亢進しているため、ドーパミン作用薬によってドーパミン受容体が過剰に反応する結果、ジスキネジアなどの異常な不随意運動が生じる。 燃えつき現象 wearing-off：薬効時間が次第に短縮してくる。
反復常同行動　punding パーキンソン病でドパミンアゴニストによって惹起される行動制御障害の一つ 動作を反復する常同行動 衣服の表面を探ったり，テーブルの同じ所を布巾で拭くなどの単純で無目的な動作の反復から、タンスの衣類を出し入れしたり、時計や懐中電灯を分解するなどの複雑な動作まで様々である。




• ドーパミンアゴニストは、その構造から麦角アルカロイド性のアゴニストと非麦角のアゴニストに分けられる。

  作動薬	D1	D2	構造	半減期（時間）
  カベルゴリン	+	+++	麦角	43-72
  メシル酸ペルゴリド	+	+++	麦角	28
  メシル酸ブロモクリプチン	-	++	麦角	6
  塩酸タリペキソール	-	++	非麦角	5-7
  プラミペキソール	-	++	非麦角	6
  ロピニロール	-	++	非麦角	5
  塩酸アポモルヒネ	+	+	非麦角

  
  

  カベルゴリン cabergoline（カバサール®） 1999年にカバサール®が発売された。 高プロラクチン血症の治療に対して最近発売された麦角アルカロイド誘導体 下垂体のプロラクチン分泌細胞を阻害する選択性ドーパミンD2受容体のアゴニスト パーキンソン病の初期治療薬としての薬理学的効果は、L-DOPAにやや効力は劣るが、60％の症例で有効。L-DOPAの使用を遅らすことができ、motor fluctuation（運動症状の変動、効果持続時間の減少(wearing off)）の発現は有意に減少できたとしている。

  メシル酸ブロモクリプチン bromocriptine (パーロデル®) ドーパミンD2受容体のアゴニスト、ドーパミン回転抑制。 麦角アルカロイド誘導体のひとつとして1967年に合成された。 パーキンソン病の症状全体に効果があり、ドーパミンアゴニストのファースト・チョイスとして用いられることが多い。 1974年にD.B.Calneらがパーキンソン病の治療にブロモクリプチンを使った。 当初は下垂体へのドーパミン作動薬としてプロラクチン分泌を特異的に抑制する内分泌疾患治療薬として臨床効果が検討された（プロラクチノーマの治療薬）。 黒質線条体系におけるドーパミン作用についても有効性が示された。

  塩酸プラミペキソール pramipexole dihydrochloride　（ビ・シフロール®, Sifrol®, Mirapex®, Mirapexin®） ベンゾチアゾール誘導体のD2受容体作動薬 第3の非麦角系の選択的ドーパミンD2受容体作動薬で、ドーパミンD1受容体には親和性を示さず、D2受容体に高い選択性を有す。 プラミペキソールは、パーキンソン病を適応症として承認され、L-DOPAと併用しない単剤投与、またはL-DOPAとの併用で使用される。 プラミペキソールはベーリンガーインゲルハイムが創薬し、ファルマシアと共同開発した薬剤。 早期パーキンソン病を適応症として1997年7月に世界ではじめて米国で発売され、2001年12月に欧州でも適応された。 2004年1月にビ・シフロール®が日本で発売された。現在では世界約45ヵ国で承認されており、主な市場でパーキンソン病治療の第一選択薬として評価されている。 日本で初めて、UPDRS（Unified Parkinson's Disease Rating Scale）という国際的なパーキンソン病の評価基準に従い、臨床的な有効性が確認されている。 初期から進行期までパーキンソン病に対する治療効果が認められている。 特に振戦が主な症状としてみられる患者に高い有効性を示す。 早期パーキンソン病の初期治療をプラミペキソールによって開始した場合、L-DOPAと比べて有意に、様々な運動合併症の発症を抑えることができる。2年間にわたる長期臨床試験（CALM‐PD）で、プラミペキソール群の72％で、ウェアリング･オフ現象、オン･オフ現象、ジスキネジアが未発現であったのに対し、レボドパ群での未発減率は49％。オープンラベル試験では、プラミペキソールは最大4.5年にわたり多くの患者でL-DOPAの追加使用をせずにパーキンソン病の症状の管理に著効。 PROUD試験 PROUD test(Assessment of Potential ImPact of PRamipexole On Underlying Disease) パーキンソン病患者の臨床転帰の評価と、SPECTを用いた特定の脳領域（大脳基底核）でのドーパミントランスポーター密度の測定を、並行群間で比較する初の試験。 プラミペキソールの早期からの投与によりパーキンソン病の改善が期待できる、または、早期パーキンソン病患者の運動機能障害の進行が遅延するという仮説を検証するためにデザインされた。 日本を含む10ヵ国98施設の早期パーキンソン病患者534名が、プラミペキソール1.5mg/日またはプラセボ投与のいずれかに無作為に割り付けらた。6〜9ヵ月後、15ヵ月の試験期間の残りの期間は患者全員がプラミペキソールの投与を受けた。 結果は2009年にでる予定。 線維筋痛症候群の痛みにも有効であることが確認された。 欧州では2006年に、レストレスレッグス症候群（RLS）の適応を取得した。日本では2010年1月に「中等度から高度の特発性レストレスレッグス症候群」の治療薬として承認された。

  塩酸ロピニロール ropinirole hydrochloride（SK&F-101468）（レキップ Requip®） 非麦角系のドーパミン受容体アゴニスト パーキンソン病治療薬として、1996年に英国で発売、1998年に米国で認可、日本では2006年に発売 中等度〜重度のレストレスレッグス症候群（RLS）としては始めて承認された治療薬。米国FDAが2005年5月5日にRLSを追加適応した。 有効性はブロモクリプチン（麦角系）と同程度とされるが、消化器系の副作用は低減されている。 前兆のない突発的睡眠及び傾眠等がみられることがあり、また突発的睡眠により自動車事故を起こした例が報告されているので、服用中に自動車の運転は禁止されている。

  テルグリド terguride（テルロン®）　参考1 D2受容体部分作動薬 高プロラクチン血症抑制作用、下垂体腺腫縮小作用、乳汁産生抑制作用、中枢ドーパミン神経系への影響 適応：高プロラクチン血症による排卵障害、外科的処置を要しない高プロラクチン血性下垂体腺腫、乳汁漏出症、産褥性乳汁分泌抑制 作用機序：テルグリドのプロラクチン分泌抑制作用は下垂体前葉のプロラクチン産生細胞 lactotrophのD2受容体に対する作動作用に基づく。また、テルグリドは中枢ドーパミンD2受容体に部分作動薬として働くため、嘔吐等の中枢性の作用が弱い？？？ 副作用：頭痛・悪心・便秘・めまい　など

  塩酸アポモルヒネ apomorphine hydrochloride （アポカイン®、日米：ユープリマ UPRIMA®、欧州：イクセンス®） モルヒネを塩素で分解することによって得られたベンジルイソキノリン型アルカロイド モルヒネから水1分子を取り除くことにより作られる。麻薬には指定されていない。 中枢神経の化学受容体トリガーゾーン CTZのD2受容体を刺激し、嘔吐を起こす作用があるが、現在は催吐剤としては使われていない。 非麦角系ドーパミン(D1/D2)受容体作動薬 統合失調症の鎮静 アルコール中毒患者や麻薬中毒患者の行動改善薬 パーキンソン症候群の治療、オフ症状を改善するレスキュー薬 アポモルヒネは酸化ストレスßに対する細胞保護作用を有している。 勃起不全治療薬 1869年 初めて催吐剤として使用された。 1870年 Matthiessenはモルヒネを封管中で塩酸とともに高温で処理してapomorphineと名づけた物質を得た。元素分析によってアポモルヒネは分子式がC17H17NO2と計算されたが、モルヒネの脱水形に相当するものであった。Pschorrはアポモルヒネのフェノール性水酸基をメチル化、ヨウ化メチルで４級塩としたのち、ホフマン分解を行い、塩基性化合物49を得た。化合物49についてもう一段階ホフマン分解を行ったところ、非塩基性オレフィン50を得、過マンガン酸カリウムで酸化するとカルボン酸を得た。化合物51をクルチウス(Curtius)転位でカルボキシル基をアミノ基（化合物52）としたのち、ジアゾ化を経てフェノール53とした。化合物53をメチル化したものは既知物質3,4,8-トリメトキシフェナンスレン であった。* 20世紀前半 精神分裂病患者の鎮静剤として、またアルコール中毒患者や麻薬中毒患者の行動改善薬として使用されていた。 1914年 注射剤として初めて公定書に収載されたのは英国の局方第5局(1914)で、塩酸アポモルヒネ、塩酸コカイン、麦角エキス、酒石酸モルヒネ、塩酸ストリキニーネの5品目が収載された。 1967年 ドーパミン作動薬としての効果が認められ、抗パーキンソン病薬として臨床で使用されるようになり、欧州では現在パーキンソン病の治療薬(皮下注射；1.5〜10㎎/回、2〜8回/日)等として臨床で使用されている。 1999年 11月30日 欧州医薬品庁（ＥＭＥＡ）へ性機能不全の治療薬として承認申請された。 2000年 TAP社（武田薬品工業と米製薬会社の合弁会社）は、勃起不全治療薬としてのユープリマ舌下錠（---バイアグラの対抗品）を米食品医薬品局（FDA）に販売許可申請をしたが、メーカーは一度は申請を取り下げた。強い副作用が問題となっている？ 2006年 5月17日 Amarin Corporationは、進行したパーキンソン病患者のOFF期の治療薬としてアポモルヒネの新規経口製剤の全世界での権利を獲得した。 古くからアポモルヒネを全身投与すると、あくびが誘発されることが知られている。 臨床的にはParkinson病の患者ではあくびがまれであるとの報告もある。室傍核オキシトシン細胞のD2受容体を介して、あくびが発生すると考えられる。* 勃起不全治療薬　Erectile dysfunction medications 塩酸アポモルヒネ舌下錠剤：舌を通じて薬成分が中枢神経に届くため、薬理効果が表れる時間はバイアグラに比べ数倍速いという。 視床下部に存在するD2受容体を刺激して、視床下部一海馬のオキシトシン経路の活性化、中脳を経て下位勃起中枢（仙髄）を経由し、副交感神経に属する骨盤神経に伝えられる。 さらにその刺激は非アドレナリン非コリン作動性神経終末から一酸化窒素(NO)を遊離させ、陰茎平滑筋でのグアニル酸シクラーゼの活性化により、cGMPが増加する。 cGMPによる陰茎深動脈･螺行動平滑筋の弛緩の結果、海綿体への血液流入が増加し勃起が誘発される。

●ドーパミン受容体遮断薬 dopamine antagonist

→制吐薬　→定型抗精神病薬　→非定型抗精神病薬


• ドーパミン受容体遮断薬↑ー制吐薬↓

  ドンペリドン domperidone（ナウゼリン®） ベルギーのJanssen Pharmaceuticが1974年に開発したベンザミド系のD2受容体 遮断薬 日本では協和醗酵が導入・開発し、1982年に「ナウゼリン」として承認されている。現在では特許が失効し、20ブランド以上が各社から販売されている。 制吐薬、消化管運動改善剤、胃十二指腸潰瘍治療薬 メトクロプラミドと比較すると作用は弱い。 末梢性D2受容体の遮断作用により、消化管の蠕動亢進、胃通過時間の短縮を行う。 第4脳室底に付近には血液脳関門がないので、嘔吐中枢の化学受容体 CTZのD2受容体を遮断して、嘔吐を抑制する。 スルピリドやメトクロプラミドと異なり、中枢への移行はほとんどみられない。 FDAは、ドンペリドンの注薬によって不整脈、心停止、突然死が起こり、いくつかの国で販売が中止されたほか、経口薬を認可している国でも、服用によって母乳に薬剤が排出され、授乳する乳児に未知のリスクがあるという警告ラベルを貼付しているところもあるなどとして注意を喚起している。 重大な副作用：乳汁分泌、女性化乳房、乳房膨満感、月経異常などの内分泌異常を挙げている。妊婦には禁忌 （ナウゼリンの名称の由来：強い制吐作用も有することから、nauseaと関連づけて命名された。）

  塩酸メトクロプラミド metoclopramide hydrochloride（プリンペラン®） ベンザミド系の制吐薬、消化器機能異常改善剤 胃や十二指腸に存在するD2受容体を遮断することで、胃腸の運動を促進させる。 嘔吐中枢をおさえる作用もある。 モルヒネの副作用の悪心・嘔吐に対する予防に用いられる。 長期投与により遅発性ジスキネジアを引き起こす可能性がある。

  プロクロルベラジン prochlorperazine（マレイン酸プロクロルペラジン：ノバミン®、パソトミン®） D2受容体遮断薬 統合失調症治療薬、フェノチアジン系・ピペラジン系抗精神病薬、鎮静薬、制吐薬 モルヒネの副作用の悪心・嘔吐に対する予防に用いられる。

  ドロペリドール droperidol（ドロレプタン®、タラモナール®） ブチロフェノン系の神経遮断薬、全身麻酔薬、制吐剤 強力なD2受容体の拮抗物質であるが、ヒスタミンやセロトニンの拮抗作用もある。 交感神経・α受容体遮断作用がある。 1961年に、Janssen Pharmaceutica（Belgium, Paul Janssen↑/↓Pのチームが開発した。 承認されている効能・効果：１ フェンタニルとの併用による、手術、検査および処方時の全身麻酔ならびに局所麻酔の補助　２ ドロペリドールの単独投与による麻酔前頭薬 厚生労働省は平成21年9月15日に、「原則として、「ドロペリドール【注射薬】」を「中枢性鎮痛薬（麻薬を含む。）投与に伴う悪心・嘔吐」に対し処方した場合、当該使用事例を審査上認める。」という通達を出した。* ニューロレプト麻酔（NLA）：ドロペリドールとェンタニルを用いて、意識はあるものの周囲に無関心な状態をつくり出す麻酔。臨床では笑気（亜酸化窒素）を併用して意識をとることが多い。 QT延長およびtorsades de pointesを起こすことが警告されている。

  
  
• ドーパミン受容体遮断薬↑ー定型抗精神病薬↓　←→ドーパミン仮説
  　最初にフェノチアジン系のクロルプロマジンなどが登場し、続いてブチロフェノン系のハロペリドールが登場した。

  クロルプロマジン chlorpromazine：CPZ（Thorazine®、ウィンタミン Wintermin®、コントミン Contomin®） 　2-chloro-10[3(-dimethylamino)propyl]phenothiazine、化学式：C17H19ClN2S ベンゼン環3つを持つ最初の抗精神病薬　←→三環系抗うつ薬 フェノチアジン系（プロピル側鎖）の定型抗精神病薬：世界初の統合失調症治療薬 第１世代のD2受容体遮断薬：脳のD2受容体を遮断することで、ドーパミン神経の過剰な活動により発現する陽性症状をおさえるが、陰性症状に効きにくく、また錐体外路症状などの副作用がでる。 抗ドーパミン作用として、制吐作用もある。 ムスカリン受容体遮断作用 ヒスタミンH1受容体遮断作用 麻酔前投与剤（ヒベルナシオン hivernation）としても使われていた。 1950年 Paul Charpentier（フランスの製薬会社Laboratoires Rhône-Poulenc（現サノフィ・アベンティス）の主任化学者）が、ヒスタミンのアナログとして、新種の抗ヒスタミン薬4560RPを開発した。Rhône-Poulencはヒスタミン作用を目指してエチレンジアミン系の10-dimethl laminoethylphenothiazineを合成したところ、予想通り強力な抗ヒスタミン作用を示した。10位の側鎖を延長してpropylamino基とするとヒスタミン作用は低下し、一方精神安定作用が現れることがわかり、さらに強力な同族体の探求の結果、クロルプロマジンが発見されるに至った。クロルプロマジンは1951年12月11日に合成され、1952年5月から臨床研究のために放出された。当初は抗ヒスタミン薬と制吐薬として販売したが、抗ヒスタミン作用が少ないのに、予想以上に鎮静作用が強すぎると評価されていた。 1952年 Henri Laborit（P 1914〜1995, フランスの外科医、生化学者）がクロルプロマジンの鎮静効果を発見した。Laboritが第二次世界大戦のヨーロッパ戦線で海軍軍医として従軍していた時、特にひどい戦傷もないのに、自律神経のアンバランスによりショックに陥る兵士に、抗ヒスタミン薬（プロメタジン）が有効であることを見いだしていた。戦後、Laboritはパリ郊外のVal de Grace 海軍病院で、外科手術や麻酔によるショックを減少させるために、「人工冬眠 artificial hibernation」の研究もしていた。 外科手術の前に体験する不安は、肥満細胞から大量のヒスタミンを放出させると考え、高用量の抗ヒスタミン薬を投与すると、患者の精神状態を変化させ、麻酔薬の量も減らせることを発見した。LaboritとPierre Huguenard（麻酔科医）はさまざまな抗ヒスタミン薬を試し、患者を穏やかにするものを見つけようとした。promethazinesとオピエートの meperidineとのカクテルは有効であった。1949年にRhone–Poulencから譲り受けたクロルプロマジンには鎮静効果があり、精神病患者に有効であるに違いないと考え、義理の弟の精神科医のPierre Deniker↓に勧めたところ、躁鬱病と統合失調症患者の鎮静と幻覚を抑えることが見いだされた。 1952年 Henri Laborit↑のすすめにより、Jean Delay↓（P 1907/11/4〜1987/5/29, パリSaint-Anne’s hospital の精神科医）とPierre Deniker（1917年〜 フランスの精神科医）は、クロルプロマジンの統合失調症に対する治療効果を初めて正しく評価した。クロルプロマジンの大量投与は、非常に扇動され攻撃的になった統合失調症症状や躁鬱症状をもっている患者を穏やかにすることを確認した。単なる鎮静剤ではなく、精神病の経過そのものに対して作用する抗精神病薬であることを指摘した。 1952年 Smith-Kline & French （現GlaxoSmithKline）はRhone-Poulecからクロルプロマジンの販売権を取得し、当初は抗ヒスタミン薬と制吐薬として販売した。当時は抗ヒスタミン作用が少ないのに、抗精神病薬として販売した。 1954年 米国FDAはクロルプロマジンを精神病治療薬として承認された。 1956年 医学雑誌「脳と神経」のWintermin®の広告には「冬眠療法剤」という言葉が大きく描かれている。雪の結晶の図案は「冬眠」からの連想。4560 は開発コードナンバーで、R.P.は開発元のローヌ・プーラン Laboratoires Rhône-Poulenc社の略。* 1960年 日本では、クロルプロマジンの迂回発明が大阪地方裁判所（昭35.9.11言渡：判例時報162号23頁）で認められ、吉冨製薬がその迂回発明に拠る製法特許を取得し、市場の西半分は吉冨製薬の「コントミン」が占有し販売されている。サンド社（SANDOZ、現ノバルティス)の輸入品は「ウインタミン」（塩野義製薬取次）の商標を使用している。 1960年代 クロルプロマジンが精神病院をの「閉鎖病棟」解放する効果は、感染症に対するペニシリンの効果と比較されるほど画期的な薬であった。100万人以上の患者に使用されたが、1960年代の後半に、重篤な錐体外路症状と遅発性ジスキネジアの副作用が見つかり、使用数は減少した。 クロルプロマジンは世界初の抗精神病薬であり、すべての精神科領域薬剤の元祖といって言い過ぎではなく、クロルプロマジンの発明が病院の神経科の「閉鎖病棟」を開放するきっかけとなったことは良く知られている。 クロルプロマジンが開発された1950年代初頭の精神科疾患の治療には、電気ショック療法、インシュリンショック療法、カルジアゾールけいれん療法、ロボトミーなどの方法しかなかったので、「薬で治す」ということ自体が革新的であった。クロルプロマジンは「切らないロボトミー」などとも呼ばれ、有効な難治性精神疾患の治療薬がなかった時代に、新しい光を投げかけた。 統合失調症、躁病、神経症における不安・緊張・抑うつ、悪心・嘔吐、吃逆、破傷風に伴う痙攣、麻酔前投薬、人工冬眠、催眠・鎮静・鎮痛剤の効力増強などに使われた。 抗精神病効果、鎮静作用、錐体外路系に対する作用はいずれも中程度。 　[副作用↓] 血圧降下、頻脈、不整脈、再生不良性貧血、腸管麻痺、肝障害、錐体外路系症状、縮瞳、SIADH、錯乱、不眠

  レボメプロマジン levomepromazine（ヒルナミン®、レボトミン®、ソフミン®、レバル®、プロクラジン®、レボホルテ®） フェノチアジン系抗精神病薬 薬力価は塩酸クロルプロマジンと同等とされるが、坑幻覚作用は弱い。 ノルアドレナリン系の遮断が強く、著しい衝動性の興奮や錯乱状態における異常行動を抑制する鎮静作用は強力である。 脳内のドーパミン2受容体を遮断することにより、不安、興奮、イライラ、不眠などの症状を改善する。 力価が低いため、D2受容体への選択性は低く、幻覚、妄想などを抑える効果は低い。 ノルアドレナリン神経系への作用が強く、思考を抑制し、強力な鎮静作用を発揮する。 α受容体の遮断や抗ヒスタミン作用などが強く、その分、血圧降下やめまい・眠気・判断力の低下が強く出ることがある。

  チオリダジン thioridazine（メレリル®） フェノチアジン系（ピペリジン系）抗精神病薬 ドーパミンD2受容体遮断薬 鎮静作用が強い。 チオリダジンはチトクロームP 450のCYP2D6によって代謝される。同じCYP2D6によって代謝されるアミトリプチンなどの併用により競合的な代謝阻害を示し、両剤の血中濃度が上昇する。

  フルフェナジン（フルメジン®、フルデカシン®） フェノチアジン系抗精神病薬 ドーパミンD2受容体遮断薬 比較的賦活するような作用がある。

  ハロペリドール Haloperidol（セレネース®、リントン®） ブチロフェノン系の定型抗精神病薬 1957年 Paul Janssen↓/↓（P 1926〜2003, ベルギーのヤンセン社の薬理学者）がアンフェタミンによる運動量昂進に対して拮抗する薬物としてハロペリドールを発見した。 ベンゼン環の隣にあるピペリジン環（Nを含んだ６員環）があり、メペリジン/ペチジン関連物質から生まれた抗精神病薬である。 メペリジンに似た化学構造を持つので、オピエート受容体と結合して、主動薬になるともいわれている。 中枢神経系でドーパミン系の神経（D2受容体）、アドレナリン系の神経の興奮を強力に抑える。 NMDA受容体機能を促進する現象も見いだされている。 σ1受容体に結合する。 ハロペリドールは高力価群に属し、統合失調症の急性期治療の第一選択薬。躁状態にも用いられることがある。 フェノチアジン系の塩酸クロルプロマジンに比べて、幻覚や妄想に有効。 統合失調症以外に、躁うつ病、せん妄、ジスキネジア、ハンチントン病、トゥレット障害などにも使用される。 がん性痛のパニック（錯乱）にも用いられる。　→参考1 　[副作用↓] 本来の標的である中脳辺縁系以外の神経伝達を遮断してしまうことによって生じる。 黒質線条体系の ドーパミンD2受容体を遮断 パーキンソン症候群（振戦、固縮、小刻み歩行など） 急性および遅発性ジストニア、急性および遅発性ジスキネジア 悪性症候群---筋固縮・発熱・錯乱・自律神経系の不安定 下垂体漏斗系の ドーパミンD2受容体を遮断 高プロラクチン血症が生じる。 高プロラクチン血症から乳汁分泌、月経異常、性機能障害が引き起こされる。

  チミペロン timiperone（トロペロン®） ハロペリドールを元に日本で開発されたブチロフェノン系の旧来の抗精神病薬 1973年に第一製薬株式会社（現　第一三共株式会社）研究所において創製された国産初のブチロフェノン系抗精神病薬で、1976年から臨床試験を開始し、1983年に「統合失調症」の効能・効果で承認を得て、1984年に発売した。 開発当初、抗精神病作用と関連すると考えられる自発運動抑制作用、抗メタンフェタミン作用等が強力であり、また錐体外路系の副作用の指標と考えられているカタレプシー惹起作用との間に乖離が認められた。 臨床試験により、幻覚・妄想，興奮に対し優れた臨床効果を示すことが認められた。 ドーパミン、アンフェタミン・アポモルヒネに対して強い拮抗作用をもつ。 セロトニン受容体に対しても低い親和性を持つアンタゴニストである。 制吐作用があるが、健康保険上には制吐目的に限った適応項目がない。

  塩酸ピパンペロン pipamperone hydrochloride ＝塩酸フロロピパミド floropipamide hydrochloride（プロピタン propitan®）　参考1 ブチロフェノン系の定型抗精神病薬、統合失調症治療剤 Paul Janssen↑/↓（P 1926〜2003, ベルギーのヤンセン社の薬理学者）のラボで1965年に開発された。 5-HT2受容体とドーパミン受容体の両方に拮抗作用を持っている。 睡眠を改善し、陰性症状にも多少の効果を示すが。錐体外路症状は出さない。 後にJanssenは同様の作用を示す薬剤として、セロトニン−ドーパミン拮抗薬のSDAのリスペリドンを開発した。 クロルプロマジンタイプの作用、抗アンフェタミン作用、抗トリプタミン作用

  スルピリド Sulpiride（ドグマチール Dogmatic®、ミラドール Miradol®、アビリット） ベンザミド誘導体系の定型抗精神病薬 Typical antipsychotic ドーパミン受容体遮断薬で、抗うつ薬でもある。我が国でのみ抗うつ薬として使われている。 1967年 フランスのDelagrange社のSESIF研究所（現Sanofi-Aventisグループ）が開発したベンザミド薬物 1973年 日本では、胃潰瘍・十二指腸潰瘍治療薬として発売された。 1979年 うつ病・うつ状態及び統合失調薬として効能・効果が拡大された。 ドーパミンD2受容体遮断作用があるが、その他の生体アミン（アドレナリン、セロトニンなど）に対する作用はほとんど示さない。 視床下部交感神経中枢に作用し、交感神経の興奮により起こる血管攣縮を抑制し、胃・十二指腸粘膜の血流改善作用などにより抗潰瘍作用を示す。 低用量 低用量では抗うつ効果が期待される。 低用量では、シナプス前部のD2受容体を遮断し、ドーパミン放出を促進する？ 高用量 高用量では抗精神病薬として効果が期待される。 シナプス後部のD2受容体遮断により抗精神病作用を示す？ 血液脳関門通過性が原因となり、胃潰瘍・十二指腸潰瘍治療よりも抗うつ作用を発現させるためには高用量が必要となり、さらに統合失調症の治療のためにはさらに高用量が必要となる。 鎮静催眠作用・筋弛緩作用はなく、意識水準の低下・精神活動の抑制・脱力倦怠感などの副作用もないといわれている。 三環系抗うつ薬でみられる抗コリン作用に基づく自律神経系の副作用は少なく、また抗不安薬にみられるような鎮静効果も少ない。 [副作用↓] 睡眠障害、めまい、浮遊感などの精神神経症が、振戦、アカシジアなどの錐体外路症状、月経異常、乳汁分泌などの内分泌症、口渇、脱力・倦怠感などの自律神経障害が見られる。 重篤な副作用として悪性症候群、痙攣、QT延長症候群、心室頻泊、肝機能障害、黄疸、遅発性ジスキネジアが報告されている。 女性ではまれに「無月経や乳汁分泌」などの症状が出ることがある。 薬剤性パーキンソニズム

  
  
  

  アセプロマジン acepromazine フェノチアゼン誘導体の神経遮断薬、鎮静薬、不動化薬 辺縁系、線条体、視床下部などのドーパミン受容体に作用して、精神安定作用を発揮する。 統合失調症、うつ病の治療や麻酔前投与薬として使用される？ イヌやネコではブトルファノールと併用して麻酔の導入や、痙攣発作の治療に使用される。 ゾウ、ウシ、トラなどの大型動物のための不動化薬として、エトルフィンとアセプロマジンを組み合わせて麻酔銃などに入れて使われている。 副作用として錐体外路症状、体温低下

  
  
  
• ドーパミン受容体遮断薬↑ー非定型抗精神病薬↓

  クロザピン Clozapine（クロザリル®） 最初に開発された非定型抗精神病薬、三環系の抗精神病薬 ↓が低い傾向にあることから命名された。 それまでの定型抗精神病薬と違い、効果と副作用が分離できるために非定型抗精神病薬と呼ばれた。 臨床試験において高熱、流涎、ときに痙攣発作を起こす自律神経系の強烈な副作用を呈しながらも、陽性症状にも陰性症状にも効きくが、錐体外路症状を起こさず、プロラクチンも上昇させなかったため大いに注目された。 1959年 1961年 1958年から三環系抗うつ薬のdibenzepineと関連物質を研究していたFritz Hunziker, with J. Schmutz and E. Eichenberger（スイスのWander Pharmaceutical Company の化学者、Sandozの関連会社？）が合成した。 1962年 臨床試験において高熱、流涎、時に痙攣発作を起こす自律神経系の強烈な副作用を呈しながらも、陽性症状にも陰性症状にも効き、錐体外路症状を起こさず、プロラクチンも上昇させなかったため大いに注目された。それまでの定型抗精神病薬と違い、効果と副作用が分離できるために非定型抗精神病薬と呼ばれた。 1969年 オーストリアで抗精神病薬として承認を取得後、1972年頃にはヨーロッパの国々で承認された。 1975年 フィンランドで発売６ヵ月後で８人の死亡を含む、16人の無顆粒球症 agranulocytosisの発現が報告されたため、各国で販売中止や開発中止の措置がとられた。わが国も臨床試験が終わった段階で申請を取り下げた。ヨーロッパの一部を除いて他の国々でも開発が頓挫してしまった。 1988年 アメリカではJohn M. Kane（Albert Einstein大学精神科教授）を中心に、治療抵抗性統合失調症を対象とした二重盲検比較試験が行われ、クロザピンはクロルプロマジンよりも明らかに有効であると証明された。 1990年 FDAがクロザピンを承認した。 2009年 4月22日にノバルティスファーマがクロザピンの製造販売承認を取得した。6月19日に薬価収載された。 ドーパミンD4、D2、D1受容体遮断作用を有する。 D4受容体遮断作用があり、統合失調症の陰性症状を軽減できた最初の薬剤である。 D2受容体遮断作用による、強い遮断属性による錐体外路系、内分泌系の副作用↓ない。 セロトニン5-HT2受容体、ムスカリン受容体、α1-アドレナリン受容体、ヒスタミン-H1受容体など、一連の受容体に高親和性を示す。 NMDA受容体機能を促進する現象も見いだされている。 パ−キンソン症状、錐体外路系作用または遅発性ジスキネジアおよび高プロラクチン血症などの副作用↓は少ない。 クロザピンは、深刻な副作用として顆粒球減少症を起こすので、投与中は毎週１回の血液検査を必要とするため、アメリカ、英国、オーストラリア等の国々では医療機関で行う血液検査結果などをクロザピン患者モニタリングサービスセンターに報告することが義務付けられています。 クロザピンN-オキシド　clozapine-N-oxide：CNO DREADDの特異的アゴニスト薬剤 クロザピンの主な代謝産物 5-HT受容体への活性は、ほとんどあるいは全くない。 デスクロロクロザピン　Deschloroclozapine：DCZ DCZはCNOよりも、DREADDに高い親和性とアゴニスト活性を有する。 DCZはclozapineと異なり低濃度ではDREADD以外の受容体に結合・作用しない。 体内で代謝をほとんど受けない。 代謝物が脳へ移行することがないため、オフターゲット作用も低減されていて、生体内でhM3DqやhM4Diを介して神経活動や行動を迅速に調節することが可能である。 DCZを放射性ラベルした[11C]DCZはDREADDの脳内発現を可視化するPETリガンドとしても非常に有用である。

  リスペリドン risperidone（リスパダール®） ベンズイソキサゾール誘導体の非定型抗精神病薬、SDA。 SDAの中では力価が一番高いが、安全な薬。（キレがよく「効いた感じ」がよく出る。） 1984年 リスペリドンが開発された。 Paul Janssen↑/↑Pはブチロフェノン系の定型抗精神病薬の一つであるピパンペロンが睡眠を改善し、陰性症状にも多少の効果を示すが、錐体外路症状は出さないことに注目した。化学的なプロフィールを調べると、抗ドーパミン作用よりも強い5-HT2受容体拮抗作用を持っていることがわかった。 Janssenはクロザピンが5-HT2受容体拮抗作用を持っていることにも着目し、5-HT2受容体拮抗薬であるリタンセリンを合成した。 リタンセリンは、単剤では臨床効果は弱かったが、ハロペリドールのような定型抗精神病薬と併用すると、錐体外路症状を軽減しながら、陰性症状を改善することがわった。それで、単剤でD2受容体遮断作用5-HT2受容体拮抗作用を持た薬剤としてリスペリドンを作った。 1996年 一番最初の非定型抗精神病薬として登場された。 他の抗精神病薬よりもむしろ、睡眠薬のゾルピデム（マイスリー®）と似ている。 錐体外路系副作用が少ないことを特徴としている。 薬理作用としては抗ドーパミン作用としてD2受容体遮断作用、抗セロトニン作用として5-HT2受容体拮抗作用、カタレプシー惹起作用がある。 カタレプシー惹起作用は、5-HT2受容体拮抗作用に基づく中枢神経調節作用により、ハロペリドールより弱いとされている。 錐体外路症状の発現頻度が少ないことから。パーキンソン病の治療に伴う薬剤起因性精神病に対する効果が期待される。

  フマル酸クエチアピンクエチアピン Quetiapine（セロクエル Seroquel®） 非定型抗精神病薬、多元受容体標的薬：MART。 ジベンゾチアゼピン誘導体 1985年 ゼネカ社（現アストラゼネカ社）が開発した。 2001年 2月 本邦では、セロクエル錠（25，100mg）として発売された。パーキンソン病のの臨床応用に期待がかかるが，現在保健適応は統合失調症に限られる。2005年3月末までは藤沢薬品工業、それ以後アステラス製薬が造販売。 アメリカでは統合失調症に加え、急性躁病、双極性障害におけるうつ病においてもFDAから承認を受けている。 日本でも統合失調症のほか、うつ病、PTSD、睡眠障害やアルコール依存症など様々な精神症状に対して幅広く処方されることのある薬剤である。 ドーパミンD1およびD2，セロトニン5-HT2および5-HT1A，アドレナリンα1およびα2受容体に幅広く結合し遮断作用を示し，ドパミンD2受容体に比してセロトニン5-HT2受容体に対する親和性が強い。 クロザピンと同様にD2受容体から解離しやすい特徴を有するため、内服後2〜3時間で基底核のドーパミンD2受容体の約60％を一時的に占拠するが、9時間後には20％以下に低下するため、錐体外路症状の発現頻度が少ないことから、パーキンソン病の治療に伴う薬剤起因性精神病に対する本薬剤による治療が期待される。 　[副作用↓] D2レセプターに対する親和性が他の抗精神病薬に比べ弱く、錐体外路系の副作用が極めて少ない。本邦における非定型5剤のうち、おそらく最も錐体外路系副作用が少ないと思われる。 起立性低血圧、頭痛、悪心がみられたが、クロザピンでみられるような無顆粒球症はなく血球数モニタリングをする必要はない。 2002年11月8日に、フマル酸クエチアピン服用中の13人が、血糖値上昇による糖尿病性ケトアシドーシス及び糖尿病性昏睡などの副作用を起こし、うち50代の男性1人が死亡していたとの報道がなされました。

  オランザピン Olanzapine（ジプレキサ®） 非定型抗精神病薬、多元受容体標的薬：MART。 FDAで承認された2番目の非定型抗精神病薬で、クロザピンと非常によく似た薬理学的特徴を有しているが、顆粒球を減少させてしまうような重篤な副作用を少なくする研究が続けられて開発された。 1996年 FDAで承認。イーライリリー社によって製造販売。 2000年 本邦で、12月にジプレキサ錠が承認され、2001年6月4日に発売された。その後、2001年11月29日に細粒が承認され、2004年5月に発売された。ザイディス錠は、2005年3月に承認され、同年の7月1日に発売となった。 日本国内では統合失調症治療薬として承認、アメリカでは統合失調症に加え、急性躁病、双極性うつにおいてもFDAから承認を受けている。 他の抗精神病薬よりも、むしろ三環系抗うつ薬のアモキサピンに似ている。 ドーパミンD1、D2、D4受容体、5-HT2A，5-HT2C，5-HT3セロトニン受容体に対し高い親和性を有している。 ヒスタミン、コリン作用、ムスカリン性、αアドレナリン受容体に対しては低い親和性を有している。 力価も鎮静作用もリスペリドンより弱い 従来の薬に比べ、錐体外路系の副作用↓が少ないことから、パーキンソン病の治療に伴う薬剤起因性精神病に対する本薬剤の効果が期待される。 夜間不眠、または日中眠気がみられる。 他の非定型精神病薬と比べ、特に注意が必要とされている副作用↓が体重増加と耐糖異常であるので、糖尿病の患者には禁忌。健常者でも２型DMのようになってしまう。 心気的で副作用に敏感な患者には、オランザピンを第一選択にすることもある。

  アミスルプリド amisulpride（Solian®） 本邦未発売のベンザミド誘導体系の非定型抗精神病薬 Atypical antipsychotic 1990年代にSanofi-Aventisが開発した。 統合失調症、双極性障害の躁状態の治療薬、口腔内灼熱症候群の治療 ドパミンD2、D3受容体の選択的拮抗薬 優先的にシナプス前受容体に作用し、低い用量でドーパミン伝達を増加させる。

●ドーパミン・システム・スタビライザー Dopamine System Stabilize：DSS

• ドーパミン受容体のパーシャルアゴニスト
• ドーパミン作動性神経伝達が過剰活動状態の場合には、ドーパミンD2受容体のアンタゴニストとして作用し、ドパミン作動性神経伝達が低下している場合には、ドーパミンD2受容体のアゴニストとして作用する。
• 脳内でドーパミンが大量に放出されているときには抑制的に働き、ドーパミンが少量しか放出されていないときには刺激する。
• 中脳辺縁系および中脳皮質系に作用し、ドーパミン刺激を調節する。

  アリピプラゾール aripiprazole（エビリファイ abilify®） 第三世代抗精神病薬、非定型抗精神病薬（DSS） ドーパミン受容体パーシャルアゴニスト、セロトニン受容体パーシャルアゴニスト 1988年 日本の大塚製薬がアリピプラゾールを開発した。 2002年 11月、アメリカで統合失調症の治療薬として承認を受けた。 2006年 1月、日本で許可された。 高プロラクチン血症（乳汁分泌、月経異常、射精困難）を起こさない 統合失調症のドーパミン仮説に基づいた解釈：アリピプラゾールはドーパミンアゴニストであり、かつアンタゴニストでもあり、ドーパミンが不足している中脳皮質系では増量させて感情鈍磨や無為・自閉などの陰性症状を改善し、またドーパミンが過剰に作用している中脳辺縁系ではこれを減少させて幻覚、妄想などの陽性症状を改善すると考えられている。 セロトニン5-HT1A受容体パーシャルアゴニスト作用やセロトニン5-HT2A受容体アンタゴニスト作用をも併せ持っていることから、統合失調症の幻覚・妄想などの陽性症状だけでなく、感情的ひきこもり、情動鈍麻などの陰性症状をも改善する。 錐体外路症状などの副作用が少ない。 常同行動はアリピプラゾールを自閉症児に使用した際にもみられる。　←→punding

●セロトニン‐ドパミン アクティビティ モジュレーター：DAM

• ドパミンD2受容体及びセロトニン5HT1A受容体に結合してパーシャルアゴニストとして働き、また、セロトニン5HT2A受容体にはアンタゴニストとして働く SDAM（セロトニン　ドパミン アクティビティ モデュレーター）と呼ばれる新しい作用機序を有する化合物

  ブレクスピプラゾール　（レキサルティy®） 第三世代抗精神病薬、非定型抗精神病薬（SDAM）、統合失調症治療薬 2018年4月に発売された。 大塚製薬株式会社とH.ルンドベックA/S（本社：デンマーク、コペンハーゲン、以下「ルンドベック社」）は、抗精神病薬「ブレクスピプラゾール」の効能追加を目的とした双極性障害I型におけるグローバル臨床試験（フェーズ3）の結果速報が得られた。 ドパミン系とセロトニン系の神経受容体と強く結合し、神経の働きを調整します。ドパミンD2受容体とセロトニン5-HT1A受容体においては、アンタゴニストとして阻害作用を示す一方で、アゴニストとしての内活性作用を併せ持つ（パーシャルアゴニスト：部分アゴニスト）。また、セロトニン5-HT2A受容体に対してはアンタゴニストとして阻害的に作用する。 アリピプラゾールの用機序と見比べてみると、作用部位自体に大きな差はなく、セロトニンとドパミンへの作用強度が違うだけといったところ。 アリピプラゾールより、D2刺激を弱めたことでアカシジアや錐体外路症状などの副作用軽減につながる可能性がある。 D2刺激が弱い分、鎮静作用はアリピプラゾールのほうが強いとの報告がある。

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●精神病治療薬 antipsychotic drugs

向精神薬 psychoactive drugs 向精神薬は、広義には、中枢神経系に作用して、生物の精神活動に何らかの影響を与える薬物の総称。 狭義には、麻薬及び向精神薬取締法で個別に指定された物質。 向精神薬は、 ┏精神治療薬 ┗精神異常誘発物質　に分類されるが、この区分は社会的なもので、医学的に明確な境界はない。 精神治療薬の中に副作用↓として、幻覚や錯乱などの精神異常をおこすものがある。 精神異常誘発物質の中にも、覚醒作用や鎮痛・鎮静作用などの作用を持つために、治療に用いられるものが存在する。例えば、モルヒネは強い依存性を持つが、同時に強力な鎮痛作用が存在するため、重度のがん患者のに用いられている。 精神治療薬 ┏精神安定剤（トランキライザー）---精神症状に治療効果のある薬物 ┃┏major tranquilizer＝抗精神病薬---抗精神作用のある薬物 ┃┗minor tranquilizer＝抗不安薬---神経症性不安に有効な薬物 ┣抗うつ薬 ┣抗躁薬 ┣中枢神経刺激薬 ┣睡眠導入剤 ┣鎮静催眠薬 ┗抗ヒスタミン薬
	抗精神病薬 antipsychotics、neuroleptics＝ メジャートランキライザー major tranquilizer ┏定型抗精神病薬 Typical antipsychotic ┗非定型抗精神病薬 Atypical antipsychotic 主として統合失調症治療に用いられるが、躁病・うつ病や、神経症、不眠症などの治療にも使用される。 従来から、大きく分けて以下の三つの作用があるとされる。 催眠・鎮静作用：不安・焦燥・興奮を鎮める。 これは逆に言うと。眠気という副作用にもなる。強すぎると過鎮静となる。 クロルプロマジン、チオリダジン、レボメプロマジン、プロペリシアジン、スルトプリド、ゾテピン 抗幻覚・妄想作用、抗精神病作用：幻覚・妄想・思考障害等のいわゆる精神病状態を軽減する。 スピペロン、チミペロン、ハロペリドール、フロロピパミド（ピパンペロン）、ブロムペリドール、モペロン、スルピリド、ネモナプリド、レセルピン 賦活作用：意欲をたかめ、感情鈍麻・意欲減退・自閉・接触性を改善する。 これは逆に副作用として不穏・興奮を引き起こすことがある。 トリフロペラジン、フルフェナジン、プロクロルペラジン、ペルフェナジン、カルピプラミン、クロカプラミン、モサプラミン、ピモジド、オキシペルチン、リスペリドン、クエチアピン、オランザピン、ペロスピロン、アリピプラゾール 抗精神病薬の代表的副作用　←→ドーパミン神経系との関連 自律神経症状 抗コリン作用---口渇・眼のかすみ・便秘・尿閉、起立性低血圧、頻脈、流涎、鼻閉、排尿障害、発汗過多、勃起・射精障害 錐体外路症状 パーキンソン症状、急性ジストニア、眼球上転発作、アカシジア、遅発性ジスキネジア 内分泌・代謝関連症状 高プロラクチン血症---月経異常、乳汁分泌、性欲の異常、性機能障害 体重増加、糖尿病・高脂血症 その他 アレルギーとしての皮膚障害、血液や肝臓の異常 作用の裏返しとしての不眠、眠気、興奮 重大な副作用として、悪性症候群 定型抗精神病薬 Typical antipsychotic 　←→ドーパミン受容体遮断薬☆/非定型抗精神病薬 　＝「伝統的抗精神病薬」＝「従来型抗精神病薬」（第1世代抗精神病薬） 広義の向精神薬。主に統合失調症、躁状態の治療に用いられるが、それ以外にも幅広い精神疾患に使用される。 統合失調症の陽性症状に有効であるが、陰性症状には効果が低い。 フェノチアジン系 phenothiazines クロルプロマジン、レボメプロマジン、チオリダジン、フルフェナジン、プロペリシアジン、ペルフェナジン、プロクロルベラジン チオキサンテン系 thioxanthenes チオキサンテン チエピン系 ゾテピン ブチロフェノン系 butyrophenones ハロペリドール、ピパンペロン、ブロムペリドール、チミペロン、ピモジド ベンザミド系 （ベンザマイド系） benzamide スルピリド、スルトプリド、ネモナプリド（アミスルプリド）（メトクロプラミド、ドンペリドン） イミノジベンジール系 モサプラミン、クロカプラミン、カルピプラミン 抗精神病薬の主な作用機序は、脳内ドーパミンＤ2受容体の遮断 Ａ10中脳辺縁系での遮断→ ドーパミンD2受容体を遮断 [作用] 陽性症状の改善---幻覚・妄想が改善される。 　 [副作用↑] 用量に相関する軽度の副作用---緩慢・無関心・仮面様顔貎 抗コリン作用---口渇・眼のかすみ・便秘・尿閉 心血管系への作用---起立性低血圧・不整脈 Ａ 9黒質線条体系での遮断→ 　4. 錐体外路症状---遅発性ジスキネジア・急性ジストニア・パーキンソニズム・アカシジア 　5. 悪性症候群---筋固縮・発熱・錯乱・自律神経系の不安定 Ａ10・中脳皮質系での遮断→ 　6. 陰性症状や認知機能の低下 Ａ12下垂体漏斗系での遮断→ 　7. 高プロラクチン血症から乳汁分泌、月経異常、性機能障害が引き起こされる。 統合失調症の陽性症状は中脳辺縁系に関わるドーパミンの過剰活動を抑えている。 黒質線条体系のドーパミン活性の抑制によって錐体外路症状やパーキンソン症候群が起こる。 視床下部下垂体系のドーパミンの抑制によって、高プロラクチン血症の起こる。 脳の興奮状態を抑制させる作用を利用して、抗不安薬では取り除けないような強度の不安や極度のうつ状態、不眠に対する対処薬としても利用される場合もある。 ドーパミン遮断作用を応用し、悪心・嘔吐などの消化器症状や吃逆の対症薬として利用される場合もある。
		非定型抗精神病薬 Atypical antipsychotic（第2世代抗精神病薬　second-generation antipsychotic：SGA） 　←→ドーパミン受容体遮断薬☆/定型抗精神病薬 最初に開発されたクロザピンは定型抗精神病薬と違い、作用と副作用が分離できるために非定型抗精神病薬と呼ばれた。 非定型抗精神病薬はドーパミンＤ2受容体拮抗作用とセロトニン5HT2A受容体拮抗作用を併せ持つ。 統合失調症の陽性症状に効果があるだけでなく、再発予防効果が高い、副作用↑が弱い。 定型抗精神病薬では効きにくいとされた陰性症状にも、効果がある。 ドーパミン神経系に対する D2受容体遮断作用 セロトニン神経系に対する 5-HT2受容体遮断作用 ↓ ↓ 陽性症状の改善 陰性症状の改善 最近では、多様な受容体拮抗作用を有する薬剤の開発により、非定型抗精神病薬もさらに細分化され、次の２つに分類されている。 セロトニン−ドーパミン拮抗薬 serotonin-dopamine-antagonist：SDA リスペリドン、ペロスピロン、クロザピン、（アリピプラゾール） 　ドーパミン受容体だけではなく、セロトニン受容体にも拮抗作用を持つ。 ドーパミン2受容体を遮断することで、ドーパミン神経の過剰な活動により発現する陽性症状をおさえる。 セロトニン2受容体を遮断することで、統合失調症の陰性症状を改善する。 錐体外路症状の副作用↑が少ない。 統合失調症の急性期にはやや弱いが、安定期に維持療法として、少量を使う時に便利な薬である。幻覚や妄想をとるというよりも、「明るくなれる薬」「動きがよくなれる薬」「気分変動が少なくなる薬」。 多受容体標的薬 multi-acting receptor targeted agent：MART クエチアピン、オランザピン セロトニンやドーパミンを含め、いろいろな神経伝達物質の受容体に拮抗的に作用する。 SDAと同様、統合失調症の陰性症状の改善や、錐体外路症状の副作用↑が少ない。 →ドーパミン・システム・スタビライザー：DSS 　　アリピプラゾール 定型抗精神病薬より短期・長期的な副作用↑が少ない。 セロトニンへの作用が副作用を軽減する。錐体外路障害・口が渇く・便秘などの副作用↑が少ない。特に、鎮静作用（眠気）が少ない。
	マイナートランキライザー minor tranquilizer 比較的弱い精神安定剤 　→抗不安薬 antianxiety drugs

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悪性症候群 malignant syndrome：NMS、syndrome malin　←→セロトニン症候群　参考1 抗精神病薬の投与薬中にみられ、適切な治療が行なわれないと死に至る重篤な副作用である。 抗パーキンソン病薬を継続して使用している際の急激な中止・減量でも悪性症候群の起こる場合がある。 「悪性」と言うのは、放置すると時に死に至る重篤な副作用であるという意味を示している。 典型的な場合は、悪性症候群の前駆症状 自律神経症状 発熱、発汗、体温上昇、頻脈 錐体外路症状 筋固縮、無動、筋硬直、振戦など 　 緘黙、言語・嚥下障害、流涎、意識障害・錯乱など 　この段階で適切な処置をせず、そのまま放置すると悪性症候群に進行し、体温は 1〜 2日の間に38〜40℃、さらに40℃以上に上昇し、意識障害、急速に進行する脱水症状や栄養障害、呼吸障害、循環虚脱をきたし、ついには死に至ることもある。 1960年 統合失調症に対する薬物療法が開始されて間もない頃、Jean Delay↑（P 1907/11/4〜1987/5/29, パリSaint-Anne’s hospital の精神科医）らにより「syndrome maline」として報告された。クロルプロマジン投与中の高熱、意識障害、筋固縮・不随意運動などの錐体外路症状を主徴とする重い副作用に名づけられた。英語圏においては、"neuroleptic malignant syndrome：NMS"と呼ばれている。 1974年 わが国で最初の報告がなされた。 抗精神病薬による治療を受けた人の最大3％が、治療開始から数週間以内にこの症候群を発症する。 ド−パミンＤ1受容体阻害作用を有する薬剤であれば、古典的な抗精神病薬であるハロペリドール、クロルプロマジン、スルピリドなどに限らず、制吐剤であるメトクロプラミドや麻酔薬のドロペリドールなどの使用に伴う発症も報告されている。 一般に悪性症候群には、遺伝性や家族性は認めないが、精神発達遅滞、慢性アルコ−ル症、脳器質疾患などの中枢神経系の脆弱な症例に発症しやすい。 悪性症候群の発現には、黒質線条体-中脳辺縁系-視床下部のドーパミン神経系におけるド−パミン刺激の突然の遮断が関与すると考えられている。




ジスキネジア dyskinesia 自分の意志とは無関係に、体の一部が勝手に不規則で異様な動きする現象で、不随意運動の一種 主に口唇や舌、顔、手足など特定の筋肉に出現し、自分の意志で止めるのは難しく、止めてもすぐにまた起きてしまうことが特徴 歴史的にはジスキネジアは、もともと正常加齢でも起こり得る口唇ジスキネジアを意味して使われていたが、その後この病態に伴い多くの動きを合併することが報告され、多くの動きを包括する命名として使われるようになった。 錐体外路症状の筋緊張低下‐運動亢進症候群の一つ 不随意、非反復性、時に定動様性運動で、様々な組み合わせで遠位筋、近位筋、および軸性筋組織を侵す。 症状の要素としてはミオクローヌス・ジストニア・舞踏運動・アテトーゼなどが含まれているが、様々な動きが混合し次々と現れることもあり、一種類の動きに限定できない。 　種々のジスキネジアでは、稲光のような閃き様のミオクローヌスからゆっくりと悶え苦しむ様式のジストニアまで、一連の症状を形成する。 ジストニアでは、多くの場合何らかの動作や環境条件に応じて、特定の筋肉がいつもほぼ同じパターンで緊張・収縮し、身体の一部または広範囲に異常なねじれや屈曲その他の不自由な状態が生じるのに対し、ジスキネジアでは、特定の筋肉がリズミックで不規則な運動を起こす。 大部分のジスキネジアは大脳基底核疾患に起因するが、通常、正確な神経解剖学的相関は欠如している。 薬剤との関連では大きく分けて2種類あり、抗パーキンソン病薬などのドーパミン関連薬使用時に出現する一般的なジスキネジアと、抗精神病薬を含むドーパミン遮断薬後に出現する遅発性ジスキネジアがある。 口唇ジスキネジア（oro-buccal-lingual dyskinesia、senile oral dyskinesia、orofacial dyskinesia、oral dyskinesia：OD 口唇や舌を中心に周期的に、繰り返し起こる不随意運動 その原因は大脳基底核の老化によるためと考えられているが、抗精神病薬、抗パーキンソン病薬、三環系抗うつ薬、消化器用薬（メトクロプラミド、スルピリドなど）の長期服用によって発症することもある。 症状：口・舌・顔面の不随意運動であり、咀嚼様運動、口すぼめ、開口、舌の突出、舌打ち、舌捻転、口唇振戦（唇の細かな震え）、顔しかめなどの運動がみられる。 一般的なジスキネジア 抗パーキンソン病薬などのドーパミン関連薬使用時に出現する。 ドーパミン神経の変性に伴ってドーパミン受容体の感受性が亢進しているため、ドーパミン作用薬によってドーパミン受容体が過剰に反応する結果、ジスキネジアなどの異常な不随意運動が生じる。←→ドーパミン作動薬の副作用 L-ドーパ誘発性ジスキネジア L-DOPA-Induced dyskinesia パーキンソン病の治療薬のL-ドーパを10年も服用すると、副作用として生じるジスキネジア 生理研の南部篤先生らのグループは、L-ドーパ誘発性ジスキネジアが生じるメカニズムを明らかにした。Journal of Neuroscience誌（2021年3月24日号）参考1/2 　ジスキネジアモデルマウスでは、大脳基底核の出力部においては、大脳皮質由来の抑制が増強し、遅い興奮が減少していることがわかった。正常であれば、黒質網様部でみられる三相性（興奮−抑制−興奮）の抑制が増強し、遅い興奮がほとんどなくなり二相性（興奮−抑制）の反応となっていることが判明した。パーキンソン病では、直接路と間接路のバランスが崩れており、黒質網様部の抑制がほとんどなくなることから、運動を引き起こせない、すなわち運動緩慢になると考えられていたが、ジスキネジアには直接路からの信号の増強と間接路からの信号の減弱が関わっている可能性が示唆された。 遅発性ジスキネジア tardive dyskinesia：TD 薬物の副作用による　Neuroleptic-induced tardive dyskinesia 薬物の摂取または減量・中止が原因で生じるジストニアである。局所性から全身性まで、その症状は非薬剤性ジストニアと同様である。医薬品の副作用として不随意運動を呈することはまれではなく、口腔顔面領域の不随意運動は頻度が高く、また初発症状として発現することも多いため、臨床上留意しなければならない。 1957年 Schonecker M（ドイツの精神科医）がクロルプロマジン投与中の３例において最初に報告した。 1959年 Jean Sigwald（フランスの精神科医）がクロルプロマジンやレボメプロマジンによる４例（Rev Neurol）を報告した。 抗ドーパミンD2受容体作用のある抗精神病薬・ドーパミン受容体遮断薬などの長期投与（数カ月以上）によって発現する常同的な不随意運動 　スルピリドとメトクロプラミド　などの定型抗精神病薬、消化器用薬、抗うつ薬 　アモキサピンなどの抗ドーパミンD2受容体作用を併せ持つ三環系抗うつ薬 脳内のドーパミンのバランスが変わると、増悪したり改善したりする。 発症機序は明確ではないが、黒質線条体経路・ドーパミンD2受容体の長期的な遮断の結果、ドパミンD2受容体の感受性が亢進したことに起因するという仮説が有力視されていて、抗精神病薬はドパミン遮断薬であるため、遅発性ジスキネジアを発症するリスクが高い薬剤である。 制吐薬などの消化器官用薬や抗てんかん薬・抗うつ薬等でも、引き起こすことがある。 原因薬剤を早急に中止、減量するなどの治療的処置を行うことにより、重症化および非可逆化を予防することが可能となる。 　[症状] 一般的には、口周囲の不随運動、頭部、四肢、体幹の筋肉の異常行動を発現する。 　不随意運動の発現は、舌＞口周辺部＞顔面の順に多い。 舌 舌の捻転、舌づつみ、舌なめづり、舌を突き出す、片側へ伸ばす。 口周辺部 繰り返し唇をすぼめる・尖らせる、舌を左右に揺らす・突き出す、ガムをかんでいるように口をモグモグする、歯をくいしばるなど。 顔面筋 瞬きを繰り返す、額にしわを寄せる、肩をひそめる、しかめ面をする、目を閉じたまま開眼し難い。 四肢 手指を繰り返し屈伸する、腕を振り回す・ねじる、足踏み、タップするなどの症状 身体 体をゆする、くねらす、ねじるなどの運動が頸部・肩・背部に出現 　 嚥下反射の障害による誤嚥性の肺炎や、呼吸筋の不随意運動による呼吸障害には、要注意！ 　[治療・研究] クロナゼパムが使われることがある。 日本において初めての遅発性ジスキネジアの治療剤であるバルベナジン（ジスバル®　＠VMAT阻害薬）の製造販売が2022年3月28日に承認された。ドーパミン等の神経伝達物質のシナプス小胞への取り込みを減らし、不随意運動の発現に関わるドーパミン神経系の機能を正常化させる。 京都大学大学院薬学研究科 金子周司 教授らの研究グループは、ジスキネジアの副作用が、アセトアミノフェンの併用によって抑えられることをヒト副作用データベースと診療報酬請求記録 (レセプト)の臨床ビッグデータ解析を用いて発見した。＠1

アカシジア akathisia 錐体外路症状（EPS）による「静座不能」「静止不能」症状 1901年 Ladislav Haskovec（1866〜1944, プラハの神経心理学者）が発見した。 筋強剛により長時間静座不能になる状態 運動的に落ち着きのない状態で、内面的な動揺を感じる程度から、静かに坐ったり横になったり、あるいは眠ることができない程度まで様々な反応がある。 ドーパミン受容体遮断薬やセロトニン受容体遮断薬（セロトニン症候群）による副作用として出現することがある。高力価な作用を持つ薬物になる程この症状が出現しやすくなる。 症状はレストレスレッグス症候群と類似の症状である。




高プロラクチン血症 hyperprolactinemia　←→プロラクチン 下垂体前葉から放出されるプロラクチンの分泌が異常に亢進すると、高プロラクチン血症が生じる。 卵巣での排卵が抑えられ、その結果、生理が止まったり、乳汁分泌、女性化乳房が起こる。 機能性高プロラクチン血症 下垂体漏斗系において、プロラクチン分泌抑制因子（prolactin-release inhibiting factor：PlF＝ドーパミン）はプロラクチンなどの分泌抑制因子として働く。 ドーパミンによる抑制が阻害されると高プロラクチン血症が生じる。 ストレスやいろんな原因によって、視床下部からのホルモンバランスがくずれて結果的に下垂体からのホルモン分泌異常をきたす。 分娩後（Chiari一Frommel症候群）、分娩と無関係（del Castillo症候群）、精神疾患、慢性腎不全、肝不全、胞状奇胎などでも高プロラクチン血症が誘発される。 薬剤性高プロラクチン血症 ドーパミン遮断薬は副作用として、高プロラクチン血症が誘発され、ドーパミン作動薬は高プロラクチン血症の治療薬として使用される。 抗精神病薬、睡眠薬、精神安定剤、胃薬、経口避妊薬，エストロゲン製剤などによる。 腫瘍性高プロラクチン血症 下垂体に腫瘍ができたり、流産・中絶後、また薬剤の影響などが原因でプロラクチン分泌が過剰となる。 高プロラクチン血症を生じる腫瘍など 下垂体腺腫 視床下部下垂体障害、頭蓋咽頭腫、胚細胞腫、ランゲルハンス細胞組織球増加症、サルコイドーシス、下垂体茎切断、empty sella 異所性プロラクチン産生腫瘍 胸壁ならびに神経路の刺激性障害 原発性甲状腺機能低下症 多発性卵巣嚢腫症候群

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神経毒

6-ヒドロキシドーパミン（6-hydroxydopamine）： 6-OHDA ＝オキシドパミン Oxidopamine ドーパミン神経およびノルアドレナリン神経を選択的に変性除去するために用いられる神経毒 ドーパミンおよびノルアドレナリンの再取り込み輸送体によってニューロンに取り込まれる。 ドーパミン作動性ニューロンを特異的に除去するためには、（ノルアドレナリン作動性ニューロンを保護するために、）ノルアドレナリンの再取り込み阻害作用が強い三環系抗うつ薬（デシプラミンなど）と併用されることがしばしばある。 主な使用目的：パーキンソン症候群をマウス、ラット、サルなどの実験動物に誘導すること MPTPも同様の目的に使用される。

→MPTP

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催吐薬/制吐薬　←→嘔吐中枢/悪心・嘔吐

催吐薬 emetics, emetic drug	制吐薬 antimetics, anti-nausea drug
エメチン（吐根）/セファエリン ドーパミン作動薬 アポモルヒネ/ブロモクリプチン	ドーパミン受容体遮断薬 ドンペリドン/メトクロプラミド/プロクロルベラジン/クロルプロマジン/ハロペリドール/ドロペリドール 5-HT3受容体拮抗薬 オンダンセトロン/グラニセトロン 第一世代ヒスタミン薬 プロメタジン/ジフェンヒドラミン NK-1受容体拮抗薬拮抗薬 アプレピタント

Pain Relief