痛みと鎮痛の基礎知識 - Pain Relief　ーイオンチャネル関連薬

■治療薬	│イオンチャネル関連薬│　　←→イオンチャネル

⇒Na⁺チャネルブロッカー	→局所麻酔薬---リドカイン →抗不整脈薬---メキシレチン、フレカイニド →抗痙攣薬---カルバマゼピン、ゾニサミド
⇒Ca²⁺チャネル関連薬↓	→conotoxin →抗痙攣薬---ガバペンチン、バルブロン酸ナトリウム、ゾニサミド →Ca拮抗薬
⇒K⁺チャネル関連薬↓	Kチャネル開口薬---高血圧薬としてだけではなく、鎮痛効果

■治療薬	│Ca²⁺チャネル関連薬│

　　←→Ca²⁺チャネル/細胞内カルシウム

分類	Ca拮抗薬	抗痙攣薬/鎮痛薬
L型	ニフェジピン/ニトレンジビン/ニルバビン/マニビジン/アムロジピン、その他
N型		conotoxin（ziconotide）
L型/N型	シルニジピン
L型/T型	ジルチアゼム/ベラパミル/ニカルジピン
T型		バルブロン酸ナトリウム/ゾニサミド
N型+P/Q型 α2δ Ligands		ガバペンチン/プレガバリン/ミロガバリン
	ロメリジン（フルナリジン）

Ca²⁺遊離抑制による筋弛緩薬

ダントロレン

高閾値活性型 high voltage-activated (HVA)-Ca²⁺チャネルが、アロディニアや痛覚過敏の発生に関与している。
　→HVAチャネルブロッカーはアロディニアや痛覚過敏の発生を予防または抑制する可能性がある。
HVAチャネルは、グルタミン酸, SP, CGRPなどの放出にも関与しているので、オピオイド抵抗性の痛みや、麻薬によって耐性ができた時に選択する薬物になり得る。
しかしCa²⁺チャネルブロッカーの臨床応用は難しい。
- 脊髄内のHVAチャネルは、痛み以外にも関与しているので、種々の感覚障害を引き起こす。
- 安全閾も狭い。
2004年末に、米国の食品医薬品局(FDA) は、ITモルヒネなどの他の治療法に不耐性または抵抗性を示す頑性疼痛の治療のために、N型Ca²⁺チャネルブロッカーのziconotide髄腔内投与（商品名Prialt、アイルランド（Dublin, Ireland）のエラン社Elan Corporation社製造） (The Medtronic SynchroMed- EL, SynchroMedｨ II Infusion System and Simms Deltec Cadd Micro(R) External Microinfusion Device and Catheterの使用に限定)を承認した。

ziconotideは、アメリカの太平洋に棲息するConus magus（和名：ヤキイモ）存在する天然のconopeptideと同じ成分を合成したもので、疼痛シグナル伝達に関与するN型Caチャネルを遮断すると考えられている。←→conotoxin

●Ca²⁺遊離抑制による筋弛緩薬

ダントロレンナトリウム Dantrolene Sodium（ダントリウム®）

骨格筋細胞の収縮機構に直接作用する筋弛緩薬
1985年発売
リアノジン受容体に結合して、Ca²⁺誘起性Ca²⁺遊離機構：CICRを阻害する。
興奮伝達を遮断することによって、結果的に、筋小胞体からのCa²⁺の遊離を抑制する。
悪性高熱症、悪性症候群の治療に使われる。←→サクシニルコリン
パーキンソン病患者はイレウス傾向があるが、イレウスの場合ダントロレンナトリウムは禁忌である。

■治療薬	│K⁺チャネル関連薬│　　←→K⁺チャネル

K⁺チャネル開口薬

K⁺チャネル阻害薬

○K^＋チャネル開口薬 potassium channel opener

→ニコラジル

ATP感受性Kチャネル開口と一酸化窒素（NO）供与という2つの作用を持つハイブリッド型薬剤　→硝酸薬

ピナシジル pinacidil

○カリウムチャネル遮断薬 potassium channel blocker

Cs⁺

テトラエチルアンモニウム（Tetraethylammonium：TEA）

4-アミノピリジン（4-Aminopyridine：4-AP）

デンドロトキシン（Dendrotoxin）

非選択的K⁺チャネル阻害薬：Ba²⁺

アミオダロン

トシル酸ブレチリウム

グリベンクラミド

アミオダロン amiodarone：AMD（アンカロン®)

Vaughan-WilliamsのIII群不整脈薬、K⁺チャネル遮断薬

1961年ベルギーで開発されたベンゾフラン誘導体

1961年	Tondeur and Binon（ベルギーのLabaz社の化学者）がアミオダロンを冠拡張薬、抗狭心症薬として合成したが、後に抗不整脈薬として実験的、臨床的注目を集めるに至り、今日では難治性，致死性不整脈に対する切り札として役目をはたしている。
1962年	Charlier Rらが切り出し標本や閉胸イヌの研究によってAMDの特異的な特性、すなわち薬理作用の緩徐な発現と消失を明らかにした。
1967年	Vastesaeger Mが抗狭心症薬としてのアミオダロンの最初の臨床報告をした。
1970年	Bramah N Singh（Oxford University）がアミオダロンとソタロール（sotalol）に抗不整脈特性があることを確定し、Kチャネルを抑制させる新しい抗不整脈薬（III群）に属することを発見した。
1970年	Van Schepdael J, Solvay Hが静注による抗不整脈作用の臨床報告をした。
1974年	Mauricio Rosenbaum（アルゼンチンの内科医）はSinghの業績に基づいて、上室性と心室性不整脈の患者にアミオダロンを経口投与したことを契機として、アミオダロンはソタロールとともに、活動電位持続時間(APD)延長作用を特徴とする新しい抗不整脈作用を有する抗不整脈薬（III群不整脈薬）とみなされた。
1986年	12月から、わが国では難治性の重症不整脈に対する稀用医薬品類似の医薬品（orphan-like drug）として臨床治験が開始され、1992年8月に薬価収載、市販されるに至った。

ミオダロンの多彩な副作用のために稀用医薬品類似の医薬品（orphan-like drug）として位置づけられており、適応は他の通常の抗不整脈薬が無効あるいは忍容性がない致死性不整脈の患者に限定されている。最近の種々のIII群薬の臨床治験の展開は、AMDの副作用を除外したIII群薬のみの薬効が期待されていることと無関係ではないように思われる。
アミオダロンは急性投与と慢性投与で効果が異なる。
- 心筋に対する急性作用：Na⁺チャネルやCa²⁺チャネル電流を抑制と、電位作動性とリガンド作動性のＫ⁺チャネル電流の抑制（マルチチャネルブロック）
- 慢性効果の主体：刺激頻度非依存性の活動電位持続時間（APD）延長
アミオダロンは心機能低下例にも投与可能であり、心機能を改善する例もみられる。
しかし、それにより肺繊維症、甲状腺機能不全などの心外性副作用を生じる場合もある。

トシル酸ブレチリウム・bretylium tosylate

日本では未承認のVaughan-WilliamsのIII群不整脈薬、降圧剤、カリウムチャネル遮断薬、非選択的アドレナリン遮断薬
アドレナリン作動神経末端からのノルアドレナリン遊離を阻害する。
グアネチジンやレセルピンと異なって、神経終末の伝達物質を枯渇させる作用はないため、作用の発現は速く、持続は短い。
ブレチリウムは命にかかわる心室頻拍の短期治療にのみ使用
海外では静脈内局所交感神経ブロックによる鎮痛にも用いられている。

グリベンクラミド glybenclamide（オイグルコン euglucon®）

第二世代のスルフォニルウレア系薬剤の中で最も強力
ATP感受性カリウムチャネルの阻害薬
血糖降下薬、非依存型糖尿病の治療薬
膵臓のβ細胞を刺激して、インスリン分泌を促進させることによって、血糖降下作用を示す。
カリウムチャネルを閉鎖し細胞膜脱分極を促すことでカルシウムイオンを流入させ、インスリン分泌を促す。
虚血プレコンディショニングを阻害する。
ＳＵＲ１の2カ所結合。ＳＵＲ１の結合箇所（部位Ｂ、部位Ｓ）が、１あるいは２カ所によって作用時間と膵外作用が決まる。
作用持続時間12〜18hと長い（T1/2：2.7h)

■治療薬	│利尿薬 diuretics│　←→高血圧治療薬

利尿薬が作用する尿細管は、４つのバーツ（近位尿細管、ヘンレループ、遠位尿細管、集合管）からなる。
腎臓での尿産生は、まず糸球体で血液が濾過され原尿100l/日ができる。それが、近位尿細管→ヘンレループ→遠位尿細管→集合管という流れで再吸収され、最終的に尿1〜1.5l/日ができる。つまり、原尿の99%が尿細管で吸収される。この水の吸収はナトリウム吸収によるものなので、その程度に応じてどの部位で水の再吸収の割合が多いかがわかる。

各利尿薬の作用と副作用

利尿薬	作用機序	副作用
炭酸脱水酵素阻害薬	近位尿細管でのHCO3^-再吸収阻害	低カリウム血症、代謝性アシドーシス
ループ利尿薬	ヘンレループ上行脚でのNa-K-Cl共輸送体阻害	低カリウム血症、低カルシウム血症、低マグネシウム血症、高尿酸血症、代謝性アルカローシス
サイアザイド系利尿薬	遠位尿細管でのNa-Cl共輸送体阻害	低カリウム血症、高カルシウム血症、高尿酸血症、代謝性アルカローシス
カリウム保持性利尿薬	集合管でのミネラルコルチコイド受容体阻害	高カリウム血症、女性化乳房、多毛症

腎臓の機能単位であるネフロンの尿細管や集合管に作用し、体内のナトリウム（Na）と水分の排泄（利尿）を促し、体液量（血液量）を減らすことによって血圧を下げる。
塩分を摂り過ぎると、身体は体液の塩分濃度を一定に保とうとして、水分を余分に取り込む。その結果、体液量が増えてしまう。
血管を流れる血液が多くなれば血管の内圧は上昇し、末梢血管の抵抗も増加するので血圧は上がる。利尿薬は体液量を減らすことによって、血圧を下げる。

→炭酸脱水酵素阻害薬/ループ利尿薬/サイアザイド系利尿薬/抗アルドステロン薬＝カリウム保持性利尿薬/キサンチン系薬剤

○炭酸脱水酵素阻害薬 carbonic anhydrase inhibitor（ダイアモックス：アセタゾラミド®）

近位尿細管でナトリウムと重炭酸イオン再吸収を阻害することで、HCO3^-の尿中排泄を促進させ、ナトリウム利尿を起こす。それにより代謝性アシドーシスを誘発する。
クリティカルケアでは、特に術後およびRefill期の利尿期、そして人工呼吸器ウィーニング時期に血管内ボリュームを減らす目的で、フロセミドとループ利尿薬を使用して徐水を図る（フロセミド10-20mg静注を繰り返す。）しかし頻回の使用により
1. 代謝性アルカローシス、電解質異常（低K, Ca, Mg血症）
2. 代謝性アルカローシス：HCO3^-↑→CO2貯留→自発呼吸の抑制（特に慢性呼吸不全患者の場合）→ウィーニングが進まないという変化が起こりえる。そこでループ利尿薬の欠点を補いながら自発呼吸を誘発するため、アセタゾラミドはHCO3^-蓄積を阻害し、代謝性アルカローシスに拮抗してCO2上昇を抑制する。

副作用

近位型尿細管性アシドーシス：腎尿細管での重炭酸イオンの再吸収を抑制し、代謝性アシドーシスを起こす。ただしアシドーシス下で呼吸促進が生じる現象を利用して閉塞型睡眠時無呼吸症候群の治療に利用される。

アセタゾラミド acetazolamide（ダイアモックス®）

炭酸脱水酵素阻害薬の1つ
主として近位尿細管で作用し、炭酸脱水酵素を阻害することによりHCO3^-の再吸収を抑制する。
利尿作用を持つが、主として利尿薬としてではなく緑内障の治療薬として用いる。
メニエール病や月経前緊張症の症状緩和効果や、てんかんの薬物治療の補助にも用いられている。副作用として過敏症状、胃腸障害、代謝性アシドーシスなどが存在し、動物実験では催奇形作用が報告されている。
そのほか、脳脊髄液の産生抑制を目的に水頭症の治療に使用される。

○ループ利尿薬 loop diuretics

ヘンレループ上行脚のNa⁺-K⁺-Cl^-共輸送体（コ・トランスポーター）に作用し、Na⁺、K⁺、Cl^-の再吸収を阻害し、ナトリウム利尿を起こす。
これらのイオン喪失により、尿細管細胞間を通してCa²⁺Mg²⁺の再吸収も減少する。
ヘンレループでのナトリウム利尿が増加することで、遠位尿細管、集合管へのナトリウム負荷が大きくなるため、特に集合管ではナトリウムの再吸収と交換でカリウム、水素イオンの尿中排泄が増加し、低カリウム血症、代謝性アルカローシスを誘発する。
腎機能に悪影響を与えないため、利尿薬の第一選択として使用される。
また心不全、高血圧治療薬としても使用される。
効果の発現は急速であり、持続時間はフロセミドで2〜3時間、トルセミドで4〜6時間である。
ワンショットでの利尿反応が悪い場合、持続静注することで血中濃度が一定に維持され、効果を持続させることができる。

副作用：低K血症、アルカローシス、胃腸障害、高尿酸血症、耐糖能低下、顆粒球減少症、聴力障害

フロセミド fulosemide（ラシックス lasix®、ロープストン®、プロメデス®、フルバミド®、アンフラマイド®）

ループ利尿薬のひとつ、心不全・浮腫の治療に世界110か国で使われている。
ヘンレのループの太い上行脚の管腔側の膜のNa⁺･K⁺･2Cl^-共輸送担体を抑制することにより、NaCl、K⁺の再吸収を抑制し、速効性かつ強力な利尿作用を示すが、作用時間も短い。
降圧を目的とした処方も行われる。強心配糖体と併用すると低カリウム血症を示す恐れがある。そのため、ジギタリスなどの強心配糖体と併用するときはスピロノラクトンやグルコン酸カリウムを用いる。
サノフィアベンティスのlasixの名前の由来：「last six hours」に由来する---（利尿効果は経口投与後1時間以内に発現し、）約6時間持続する！
世界アンチドーピング機関（WADA）の禁止薬リストに掲載されている薬物
薬物相互作用：フロセミドなどの利尿剤とセフェム系の併用で腎障害増強作用が報告されている

トルセミド torsemide

○サイアザイド系（チアジド系）利尿薬 thiazide diuretics

腎臓の遠位尿細管Na⁺-Cl^-共輸送体（コ・トランスポーター）に作用し、Na⁺、K⁺、Cl^-の再吸収を阻害することでナトリウム利尿を起こす。
集合管へのナトリウム排泄負荷がかかるため、ループ利尿薬と同様、集合管でのナトリウム再吸収と交換にカリウム尿中排泄、H⁺排泄が亢進し、低カリウム血症と代謝性アルカローシスが生じる。
遠位尿細管でのNa-Ca交換が阻害されるため、カルシウム血症保持に働き、低カルシウム血症、高カルシウム尿症の治療やカルシウム維持目的で使用されることもある。
腎機能低下時（GFR<30m/分）は効果は乏しいため、慢性腎不全患者では余り使えない。

副作用：高尿酸血症、耐糖能低下、顆粒球減少症、アルカローシス、高Ca血症、低Na血症、低K血症

トリクロルメチアジド hydrochlorothiazide （アニスタジン®、イントロメン®、ウルソトラン®、カルバクロン®、クバクロン®、クレトニン®、クロポリジン®、サナミロン®、タチオニン®、トラメトール®、トリクロルメチアジド®、トリクロン®、トリスメン®、フルイトラン®、フルトリア®、ユリバランス®、フルイトラン fluitran®）

尿細管からのNa⁺、Cl^--の再吸収を抑制して水の再吸収を抑制し、利尿作用を示す。
高血圧症、うっ血性心不全、浮腫の治療に用いる。

ヒドロクロロチアジド hydrochlorothiazide （ダイクロトライド dichlotride®）

販売中止

○抗アルドステロン薬 aldosterone antagonists　←→アルドステロン
＝カリウム保持性利尿薬 Potassium-sparing diuretics

遠位尿細管や集合管のアルドステロン受容体に働き、Na⁺の排泄を促進する。
遠位尿細管や集合管のナトリウムチャネルを阻害し、Na⁺輸送を抑制する。
他の利尿薬と異なり、血中K⁺を保持する。
集合管の細胞内のアルドステロン受容体と結合し、核内に移行し、アルドステロン誘導タンパク質（aldosterone induced protein：AIP）の合成を促進する。
その結果、尿細管腔側のNa⁺チャネル（上皮型ナトリウムチャネル：ENaC）が増加し、また、Na⁺/K⁺-ATPaseが活性化され（ATP供給が増加する）、Na+の再吸収が増加する。
また、Na⁺チャネルの増加に伴い、負の管腔内電位が深くなり、K⁺チャネルによるK⁺排泄（分泌）が増加する。
抗アルドステロン薬は、うっ血性心不全、肝硬変、ネフローゼ症候群などの二次性アルドステロン症による浮腫などに、単独、又は、ループ利尿薬と共に、用いられる。
抗アルドステロン薬は尿中へのK+排泄を減少させるため、高カリウム血症を誘発する恐れがある。

無尿、又は、急性腎不全の患者に抗アルドステロン薬を投与すると、高カリウム血症を誘発、又は、増悪させる恐れがある。

スピロノラクトン spironolactone（®）

スピロノラクトンは、アルドステロンに構造が類似していて、アルドステロン受容体と結合して、アルドステロンの作用を阻害する。
その結果Na⁺の再吸収が抑制され、Na⁺の排泄が増加し、利尿効果が現れる（K⁺の排泄は減少する）。
副作用：高カリウム血症、低ナトリウム血症の電解質異常や、代謝性アシドーシス等の異常を現わすことがある。異常が認められた場合には、減量又は休薬等の適切な処置を行うこと。電解質異常に伴い、不整脈、全身倦怠感、脱力等が現れることがある。

アミロライド amiloride 　←→上皮型ナトリウムチャネル

カリウム保持性利尿薬、尿細管のNa⁺チャネル阻害薬
アミロライドは腎上皮型ナトリウムチャネルを阻害することにより利尿作用を示す。
非選択性カチオンチャネルブロッカー
T-型電位依存性 Ca²⁺チャネルおよびナトリウムチャネル阻害剤
ピラジン環とグアニジン構造がアミド結合で結びついた構造を持つ。

○キサンチン系利尿剤 xanthine diuretics　→参考1/2

アミノフィリン/コリンテオフィリン/ジウレチン
　←→キサンチン誘導体（カフェイン、テオブロミン、テオフィリン）

お茶やコーヒーの成分であるカフェイン（キサンチン誘導体）に利尿作用があることはよく知られる。

1859年	Bouchardatがカフェインを利尿薬として使った。
1864年	Koschlakoffがカフェインの利尿作用を報告し、利尿薬としてカフェインが用いられた。
1887年	カカオ豆からテオブロミンが抽出された。カフェインより利尿作用が強く、持続時間も長いことから以後のキサンチン利尿薬の主流となった。
1888年	茶葉から、利尿作用の強いテオフィリンが抽出された。しかしテオフィリンは溶解性に劣る。
1889年	Schroederがテオブロミンを利尿薬として使った。
1890年	テオブロミンとサリチル酸Naとの合剤ジウレチンがドイツで作られ、急速に欧米に普及し、わが国にも輸入された。
1903年	Doeringがテオフィリンを利尿薬として使った。
1908年	テオフィリンを改良したアミノフィリンやコリンテオフィリンは腸管吸収性のよいことから経口利尿薬として使用された。
1937年	HermannとGreene が気管支喘息の重症急性発作に、アミノフィリンを静注して効果があると報告した。
現在キサンチン系利尿剤はほとんど利尿薬として使われず、気管支拡張薬などとして使われることが多い。

アミノフィリン aminophylline（アルビナ®、キョーフィリン®、ネオフィリン®、ニチフィリン®）

無水テオフィリン80％＋ethylendiamine20％：
テオフィリンに 1/2当量のエチレンジアミンを加え水溶性にしたもの。テオフィリンを約80％含む。

1937年 HermannとGreene が気管支喘息の重症急性発作に、アミノフィリンを静注して効果があると報告した。
強心作用、利尿作用、気管支平滑筋弛緩作用がある。
キサンチン誘導体の中では、テオフィリンは利尿作用が強いが、アミノフィリンも現在では利尿薬として用いられることははとんどない。
現在では利尿薬としてよりも、喘息の治療の際に使用される気管支拡張薬、気管支喘息、喘息様気管支炎、慢性気管支炎や肺気腫等の閉塞性肺疾患などのほかに、肺性心、うっ血性心不全、心臓喘息などの疾患にも使われている。
気管支平滑筋弛緩作用はホスホジエステラーゼ阻害によりcAMPを増加させることによる。

コリンテオフィリン choline theophylline（テオコリン®）

キサンチン系誘導体：テオフィリンとコリンを結合した製剤、テオフィリンを約64％含む。
気管支拡張薬：喘息や閉塞性肺疾患の治療の際に使用される気管支拡張薬
強心薬：うっ血性心不全、心臓喘息

theobromin sodio salcylate（ジウレチン diuretin®）

サリチル酸ナトリウムとテオブロミンの合剤（theobromine (49.7 %) and salicylic acid (38.1 %)）
利尿ならびに血管拡張薬
1890年（1887年）にドイツで開発され、急速に欧米に普及し、わが国にも輸入された。
腎機能が健全で、心臓性浮腫の時、利尿薬として用いる。

Pain Relief