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研究プロジェクト RESEARCH PROJECTS

Currently, our research topics are mainly in 3 fields: 1. Clinical neuroimaging and neurophysiology, particularly using MRI and NIRS; 2. Epidemiology focused on adolescence; and 3. Mental health-related stigma. All of the research topics are also investigated as part of domestic and international collaborative study projects.

1脳画像を用いた臨床精神医学研究
Clinical Neuroimaging and Neurophysiology

精神疾患は、こころの問題のなかで最も重要なもので、その原因はさまざまですが、最終的には脳の機能障害が起こって発症すると考えられています。本研究室では、磁気共鳴画像(MRI)、近赤外線スペクトロスコピィ(NIRS)といった脳構造・機能画像計測(Neuroimaging)や、脳波事象関連電位(ERP)、探索眼球運動(Eye tracking)といった神経生理検査を用いて、1-1精神疾患の病態解明1-2臨床応用可能な客観的指標(バイオマーカー)の開発を目指します。

Although the causes of mental illness and mental health problems have not been fully established, impairment of brain function is thought to be one of the causes. We intend to investigate the pathology of mental illness and the development of biological markers in clinical settings using magnetic resonance imaging (MRI) and near-infrared spectroscopy (NIRS).

2コホート研究による精神症状・精神疾患の発症機序の解明Epidemiology

精神疾患には、出生体重、両親の離婚、戦争や災害などのトラウマ体験、いじめなど、様々な環境要因が発症因子や予後予測因子となることが分かっています。こうした精神疾患でみられる特徴が、より幅広くとった精神症状を有する群でもみられることが最近明らかになりつつあります。これらの研究を可能にするのが疫学(コホート研究)といわれるもので、特に対象者が出生してから10年、20年と長期に追跡して、様々なイベントの因果関係を見る研究手法を出生コホート研究といいます。また、ある疾患群を対象に長期追跡し、臨床転帰との因果関係を見るものを臨床疫学といいます。近年では、(1)にあるような脳画像計測を組み合わせるバイオバンクも注目されています。本研究室では、2-1東京都の一般健常思春期3000名を対象としたコホート(東京ティーンコホート)2-2英国出生コホートを用いて、大規模データの解析を通して精神症状・精神疾患の発症機序の解明を目指します。

The onset and prognosis of mental illness are known to be associated with various environmental factors such as low birthweight, parental divorce, traumatic experiences, and bullying. Recent cohort studies have shown that these features are seen in individuals who have subthreshold psychological symptoms. Recent biological cohort studies using MRI are noted, and we are now assessing a variety of measurements for 3,000 general-population adolescents and their parents, and using MRI to measure brain structure and function for more than 600 participants.

3精神疾患へのスティグマMental Health-related Stigma

スティグマとは、偏見や差別によって個人の行動や社会が変容することを言います(日本語訳では差別や偏見と置き換えて問題はありません)。精神疾患へのスティグマは、現在においても大きな社会問題であり、スティグマを軽減することによって、その人の人生さえ変えることができると考えられています。精神疾患へのスティグマを少なくする戦略としていくつか挙げられていますが、科学的根拠が乏しい状況です。本研究室では、「根拠に基づくアンチスティグマ活動研究会」を主催し、日本におけるスティグマ軽減戦略の研究拠点として、教育・啓発活動に還元することを目指します。

Stigma is a negative consequence of ignorance, prejudice, and discrimination, which causes negative changes in people’s behavior and in society. Mental health-related stigma is a major social problem, its improvement may affect improvements in the prognoses for people with mental health problems. Although several strategies are proposed, there is still a scarcity of evidence. We are administering a ‘Research Group for Evidence-Based Anti-Stigma Activity’ that intends to conduct stigma research using longitudinal investigations and randomized controlled trials, and provide evidence-based contents to reduce stigma in schools and in the general public.

1-1精神疾患の病態解明

1990年代から、MRI、NIRSといったヒトの脳構造や機能を間接的に測れる技術が急速に進歩し、精神疾患の脳基盤について徐々にわかりつつあります。小池らは、東京大学・精神医学分野にて、統合失調症、特に発症前後に注目した脳画像研究を行ってきました。

統合失調症は、幻覚、妄想という症状を特徴とする症候群であり、一般人口100名中1名が罹患するといわれています。その原因はいまだわかっていませんが、もともと持つ素因(遺伝子要因や胎生期の異常)に、発症前のストレス因が重なって発症すると考えられてきました。近年の脳画像研究では、発症前後に脳の一部が体積減少を起こすことがわかっており(Kasaiら2003, Takahashiら2009)、発症前より発症後数年間で何らかの脳構造・機能変化が起こっていると考えられています。その一方、発症前から発症後数年間の重点的な心理社会的支援により社会的転帰が改善することもわかっており、脳の変化が一方的に進むわけではないことも示唆されています。

東京大学・精神医学分野では、統合失調症発症前後を様々な手法を用いて継時的に観察することで、統合失調症の病態解明につなげようという試みを2008年に開始しました(IN-STEP研究, Integrative Neuroimaging studies in Schizophrenia Targeting for Early intervention and Prevention; 文献9, プレスリリース)。小池らは、NIRSを用いて語流暢性課題中の前頭側頭葉脳機能を計測し、統合失調症臨床ステージによる機能変化の差が、脳部位によって異なることを明らかにしました(文献12)。

今後は、マルチモダリティ、縦断計測の解析を進めていく予定です(文献2, 3)。マルチモダリティ研究例として、統合失調症に特異的な下前頭回の脳構造・機能を挙げます。下前頭回は前頭葉の一部で、言語機能(Broca野)や社会コミュニケーション機能を担っていると考えられています。下前頭回は大まかにブロードマンの脳領域(BA)44野、BA45野、BA47野に分かれているとされ、それぞれ機能分担していると考えられています。これまでのMRI脳構造画像研究で、統合失調症は臨床ステージにかかわらずBA45野の体積減少が相対的に大きく、これは広汎性発達障害がBA44野に体積減少が相対的に大きくみられるのとは異なることを明らかにしてきました。そこで、MRIとNIRSを合わせたマルチモダリティ研究で体積減少と機能低下が関係するのか検討を行い、初発統合失調症群においてのみ、BA45野の体積減少と下前頭回のNIRS血流低下が相関することを明らかにしました(文献2)。

もう一方で、脳画像計測が普及するにつれて、大規模なデータを用いた解析手法の確立も重要となってきました。200名以上のNIRSデータを用いて、年齢による脳活動の低下が統合失調症と健常者で差がないこと、つまり発症後数年経過後は健常者と同様の変化しか起こらないこと、を明らかにしてきました(文献6)。また、東京大学は国内多施設共同研究機構COCORO に参画し、2000名以上から得たMRI構造画像の解析結果を発表してきました(文献1)。脳画像データは、一人の被験者からもギガバイト(GB)単位でデータが取れることもあり、ビッグデータをいかに解析するかを検討することが、今後の脳画像研究の課題ともいえます。

* うつ症状の神経基盤モデルに基づく診断・治療法の開発-皮質・側坐核・中脳系への着目(臨床と基礎研究の連携強化による精神・神経疾患の克服(融合脳), AMED H28-32)

上記のように、脳画像データがビッグデータ化し、データサイエンティストによる自動解析研究が進む一方、従来よりいわれてきた精神疾患の仮説についてはその多くが証明されていません。その一つとして、中脳辺縁系、中脳皮質系があります。これらはドパミン神経系の主たる経路とされており、脳内報酬系の中枢としてうつ症状に関与すると考えられています。また、中脳辺縁系のドパミン2受容体阻害剤が、幻覚や妄想の治療に使用されています。

中脳辺縁系、中脳皮質系は、精神疾患の様々な仮説に関わっていると考えられているにもかかわらず、ヒトでは網羅的に検討されたことはありませんでした。近年、MRI技術の進歩により、中脳や側坐核などの脳内微小構造物が描出できるようになってきました。こうした技術を確立し、うつ病や統合失調症のMRIデータを用いて、中脳辺縁系、中脳皮質系の状態を比較検討し、病態解明のみならず、鑑別診断や予後予測などの臨床応用を目指します。

1-2臨床応用可能な客観的指標(バイオマーカー)の開発

医療現場では、数多くの客観的指標(バイオマーカー)があり、診断確定や治療方針の作成、治療効果判定などに用いられています。例えば、糖尿病では血液中の糖分、すなわち血糖値が用いられ、そのほかHbA1c、グルコアルブミンといったバイオマーカーが日常診療で役立てられています。こうした目で見てわかるバイオマーカーは治療に役立つだけでなく、患者さんが病気を理解し、治療を受け入れやすいという側面があります。

一方、精神疾患は現時点でも一般臨床現場で利用できるがほとんどありません。そのため、治療や支援は精神科医や臨床心理士等による問診に頼らざるを得ず、時として誤診や治療方針のずれが生じます。また、患者さん側から見ても、本当に病気なのか? 治療法・用量をどう決めているのか? 本当によくなっているのか? などの疑問点がわいてきます。さらに、問診だけ、という第三者から見えづらいことによる誤解や偏見も生まれます。

東京大学・精神医学分野では、他の国内研究施設と協力して、NIRSの臨床応用に取り組んできました。ある課題を施行中の前頭前野血流変化パターンがうつ病、統合失調症、双極性障害で異なるという研究成果を他施設共同研究でも実証し、2009年、精神科領域で初の先進医療に認定されました(「光トポグラフィー検査を用いたうつ症状の鑑別診断補助」)。さらにその後の登録施設での症例蓄積もあり、2014年に保険収載(健康保険制度で利用できること)されました。

しかし、これは一つの例に過ぎず、臨床現場でバイオマーカーが十分に利用されるにはまだ不十分です。現在の脳画像、脳機能計測では、一つの手法でその人の状態がわかることはないため、複数の計測法(マルチモダリティ)、かつ長期追跡フォローによる検討を行い、鑑別診断補助だけではなく、予後予測や状態像把握に有用なバイオマーカーを探索し、臨床応用を目指しています(文献2, 3, 9)。

本研究室開室以前の主要な研究成果
  • Okada N, Fukunaga M, Yamashita F, Koshiyama D, Yamamori H, Ohi K, Yasuda Y, Fujimoto M, Watanabe Y, Yahata N, Nemoto K, Hibar D, van Erp T, Fujino H, Isobe M, Isomura S, Natsubori N, Narita H, Hashimoto N, Miyata J, Koike S, Takahashi T, Yamasue H, Matsuo K, Onitsuka T, Iidaka T, Kawasaki Y, Yoshimura R, Watanabe Y, Suzuki M, Turner J, Takeda M, Thompson P, Ozaki N, Kasai K, Hashimoto R; COCORO: Abnormal asymmetries in subcortical brain volume in schizophrenia. Mol Psychiatry 2016 in press.pubmed[プレスリリース]
  • Iwashiro N, Koike S, Satomura Y, Suga M, Nagai T, Natsubori T, Tada M, Gonoi W, Takizawa R, Kunimatsu A, Yamasue H, Kasai K: Association between impaired brain activity and volume at the sub-region of Broca’s area in ultra-high risk and first-episode schizophrenia: a multi-modal neuroimaging study. Schizophr Res 2016;172(1-3):9-15.pubmed
  • Koike S, Satomura Y, Kawasaki S, Nishimura Y, Takano Y, Iwashiro N, Kinoshita A, Nagai T, Natsubori T, Tada M, Ichikawa E, Takizawa R, Kasai K: Association between rostral prefrontal cortical activity and functional outcome in first-episode psychosis: a longitudinal functional near-infrared spectroscopy study. Schizophr Res 2016;170(2-3):304-10.pubmed
  • Tada M, Nagai T, Kirihara K, Koike S, Suga M, Araki T, Kobayashi T, Kasai K: Differential alterations of auditory gamma oscillatory responses between pre-onset high-risk individuals and first-episode schizophrenia. Cereb Cortex 2016;26(3):1027-35.pubmed
  • Gong Q, Dazzan P, Scarpazza C, Kasai K, Hu X, Marques T, Iwashiro N, Huang X, Murray R, Koike S, David A, Yamasue H, Lui S, Mechelli A: A neuroanatomical signature for schizophrenia across different ethnic groups. Schizophr Bull 2015;41(6):1266-75.pubmed
  • Chou PH, Koike S, Nishimura Y, Satomura Y, Kinoshita A, Takizawa R, Kasai K: Similar age-related decline in cortical activity over frontotemporal regions in schizophrenia: a multi-channel near-infrared spectroscopy study. Schizophr Bull 2015;41(1):268-79.pubmed
  • Nishimura Y, Takizawa R, Koike S, Kinoshita A, Satomura Y, Kawasaki S, Yamasue H, Tochigi M, Kakiuchi C, Sasaki T, Iwayama Y, Yamada K, Yoshikawa T, Kasai K: Association of decreased prefrontal hemodynamic response during a verbal fluency task with EGR3 gene polymorphism in patients with schizophrenia and in healthy individuals. Neuroimage 2014;85(Pt 1):527-34.pubmed
  • Koike S, Bundo M, Iwamoto K, Suga M, Kuwabara H, Ohashi Y, Shinoda K, Takano Y, Iwashiro N, Satomura Y, Nagai T, Natsubori T, Tada M, Yamasue H, Kasai K: A snapshot of plasma metabolites in first-episode schizophrenia: A capillary electrophoresis time-of-flight mass spectrometry study. Translational Psychiatry 2014;4:e379.pubmed
  • Koike S, Takano Y, Iwashiro N, Satomura Y, Suga M, Nagai T, Natsubori T, Tada M, Nishimura Y, Yamasaki S, Takizawa R, Yahata N, Araki T, Yamasue H, Kasai K: A multimodal approach to investigate biomarkers for psychosis in a clinical setting: the integrative neuroimaging studies in schizophrenia targeting for early intervention and prevention (IN-STEP) project. Schizophr Res 2013;143(1):116-24.pubmed
  • Koike S, Takizawa R, Nishimura Y, Kinou M, Kawasaki S, Kasai K: Reduced but broader prefrontal activity in patients with schizophrenia during n-back working memory tasks: a multi-channel near-infrared spectroscopy study. J Psychiatr Res 2013;47(9):1240-6.pubmed
  • Koike S, Nishimura Y, Takizawa R, Yahata N, Kasai K: Near-infrared spectroscopy in schizophrenia: A possible biomarker for predicting clinical outcome and treatment response. Front Psychiatry 2013;14(4):145.pubmed
  • Koike S, Takizawa R, Nishimura Y, Takano Y, Takayanagi Y, Kinou M, Araki T, Harima H, Fukuda M, Okazaki Y, Kasai K: Different hemodynamic response patterns in the prefrontal cortical sub-regions according to the clinical stages of psychosis. Schizophr Res 2011;132(1):54-61.pubmed
  • 小池進介: 【統合失調症の脳画像・脳生理学的研究の進歩】 近赤外線スペクトロスコピィを用いた統合失調症の予後予測と状態像把握. 精神神経学雑誌 2013;115(8):863-73. [Link]
主な共同研究機関

一般住民を対象としたコホート研究

本研究室では、2-1東京都の一般健常思春期3000名を対象としたコホート(東京ティーンコホート)2-2英国出生コホート のデータを用いて精神疾患やメンタルヘルスについての研究を進めています。

2-1東京ティーンコホート

東京ティーンコホートは、思春期における心身の発達に注目して、東京都の3自治体との協力のもと実施している思春期コホートです。2012年9月に9,10歳のお子さんとその保護者を対象に調査を開始し、2016年現在、第二期調査(11, 12歳)の調査が継続中です。そのため、まだ論文としての成果は多くありませんが、世界各国のコホート研究者と積極的な意見交換を交わしたうえで計画された質の高いコホート調査です。特に、思春期の心身の発達と最新のMRI, ホルモン解析技術を組み合わせた研究に注目が集まっています。

2-2英国出生コホート

英国は第二次世界大戦後よりコホート研究に力を入れており、その規模と計画性は先進諸国でも群を抜いています。特に、1946年、1958年、1970年、2000年に始まった全国出生コホート研究からは、様々な疫学知見が見いだされ、政策に生かされています。また、1991年に始まったALSPAC研究は、妊娠期の母体血液、胎盤からサンプルを開始した世界初の本格的なバイオバンクを持つ出生コホート研究です。こうしたデータの多くは、国家資産として研究者にオープンにされており、世界各国からアクセスすることが可能になっています。本研究室では、こうしたデータも有効に用い、科学的研究のみならず日英国際比較に用いることを目指しています。

参考資料
  • (戦略プロポーザル)健康破綻のリスクを予測する基盤技術の開発―わが国の包括的コホート研究のデザインに向けて(科学技術振興機構 研究開発戦略センター, JST CRDS)[Link]
  • 英国出生コホート研究の歴史と現状,日本での実施可能性[Link]
*認知機能特徴からみる精神疾患・精神症状の連続性

コホート研究と脳画像研究との連続性について、統合失調症の認知機能特徴を例に挙げて説明します。

統合失調症およびリスク群の臨床研究については、1-1精神疾患の病態解明で解説しましたが、幻覚や妄想を経験したことがあることを質問紙で回答してもらうと、思春期の6人に1人が、「体験したことがある」と答えます。こうした人のほとんどは治療が必要のない人たちですが、ここに疾患と症状との連続性があるのか、検討しました。統合失調症およびリスク群の人は、認知機能の中で特に言語機能が比較的低下していることが分かっています。この特徴を、1946年に出生した5300人を長期追跡している出生コホート研究のデータで検証しました。その結果、思春期に言語機能の遅れが認められる人は、成人になって幻覚・妄想を体験しやすくなる一方、思春期に非言語機能の遅れが認められる人は、成人になってうつ症状を体験しやすくなることが分かりました。

今後は、精神疾患から精神症状までの連続性を意識して、病態解明の一助となる研究を推進していきたいと考えています。

本研究室以前の主要な研究成果
  • Ando S*, Koike S*, Shimodera S, Fujito R, Sawada K, Terao T, Furukawa TA, Sasaki T, Inoue S, Asukai N, Okazaki Y, Nishida A: Lithium levels in tap water and the mental health problems of adolescents: an individual level cross-sectional survey. J Clin Psychiatry 2016 in press.
  • Yamasaki S, Ando S, Koike S, Usami S, Endo K, French P, Sasaki T, Furukawa TA, Hasegawa-Hiraiwa M, Kasai K, Nishida A: Dissociation mediates the relationship between peer victimization and hallucinatory experiences among early adolescents. Schizophr Res Cogn 2016;4:18-23.
  • Koike S, Hardy R, Richards M: Adolescent self control behavior predict body weight through the life course: prospective birth cohort study. Int J Obesity 2016;40(1):71-6.
    pubmed
  • 小池進介, Noriko Cable, Marcus Richards: 英国出生コホート研究の歴史と現状、日本での実施可能性. 精神神経学雑誌 2016;118(4):185-98. [Link]
主な共同研究機関

根拠に基づくアンチスティグマ活動研究会
Research Group for Evidence-based Anti-stigma Activity

本研究会は、日本国内におけるアンチスティグマ活動の科学的根拠が乏しいことに問題を感じた若手研究者4名によって、2012年に立ち上がりました。日本における精神疾患へのスティグマや、アンチスティグマ活動の有効性を、科学的根拠を示しながら開発、啓発していくことを目的としています。主たるものとして、国際的手法CONSORT声明にのっとったランダム化比較試験を実施し、国内でのアンチスティグマ活動の科学的根拠を提示しています(Koikeら, 国際誌査読中)。国内外の知見を集積し、どのようにすればメンタルヘルス教育が精神疾患の早期支援につながるか、検討を重ねています(メンタルヘルス教育の推進)。

参考資料

メンバー

  • 山口創生  国立精神・神経医療研究センター 精神保健研究所 社会復帰研究部
  • 小塩靖崇  東京大学大学院教育学研究科 健康教育学分野
  • 安藤俊太郎 東京都医学総合研究所 心の健康づくりのための予防・治療・リハビリ法プロジェクト

本研究室以前の主要な研究成果

  • Koike S, Yamaguchi S, Ojio Y, Ohta K, Ando S: Effect of name change of schizophrenia on mass media between 1985 and 2013 in Japan: a text data mining analysis. Schizophr Bull 2016;42(3):552-9.pubmed[プレスリリース]
  • Koike S, Yamaguchi S, Ojio Y, Shimada T, Watanabe K, Ando S: Long-term effect of a name change for schizophrenia on reducing stigma. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 2015;50(10):1519-26.pubmed[プレスリリース]
  • Yamaguchi S, Koike S, Watanabe K, Ando S: Development of a Japanese version of the reported and intended behaviour scale (RIBS-J): reliability and validity. Psychiatry Clin Neurosci 2014;68(6):448-55.pubmed
  • 小池進介, 山口創生, 小塩靖崇, 安藤俊太郎: 教育における情報リテラシー. 精神科治療学 2016 in press.
  • 小池進介, 大島紀人, 渡辺慶一郎, 笠井清登: 【これからの地域精神保健:大震災の経験から学ぶ】 (第5章)生活に根差した精神保健活動 学校メンタルヘルス. 精神科臨床サービス 2012;12(2):240-2.
    [Link]
  • 小池進介, 市川絵梨子: 【社会の中の統合失調症】 学校教育(高校・大学におけるメンタルヘルス教育) in 統合失調症第5巻. 石御岡純, 後藤雅博,水野雅文, 福田正人編 医薬ジャーナル社. 2013:53-60
    [Link]
  • 小池進介, 西田淳志, 山崎修道, 安藤俊太郎: Nature 誌編集長 Philip Campbell 氏に聞く : 精神疾患のための10年 (A Decade for Psychiatric Disorders). 精神神経学雑誌 2012;114(5):508-16.
    [Link]

主な共同研究機関

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