膠芽腫(こうがしゅ)

WHO グレード4の悪性腫瘍
  • グリオブラストーマ,業界用語でグリブラといいます
  • 英語では GBM (glioblastoma multiforme) ジービーエムといいます
  • 脳の神経細胞を支える神経膠細胞(星細胞,グリア)が腫瘍化したものです
  • 大脳に発生して、周囲の脳に滲み込むように広がります(浸潤)
  • グリオーマ の50%くらいと頻度が高く,最も悪性の腫瘍です
  • 悪性脳腫瘍の中で最も頻度の高い腫瘍です(頭蓋内腫瘍の10%弱)
  • ですから,世界中で注目をあびて研究されています
  • 小児ではとてもまれで,高齢者になるほど頻度が高いです
  • ほとんどの患者さんは60歳以上です
  • 2016年現在でも,5年生存割合は10%ほどです
  • 平均余命は1年半くらいだと考えてください
  • 世界標準治療は,開頭手術で可能な限り摘出して,病理診断が確定したら,放射線治療(30回分割で60グレイの局所照射)とテモゾロマイド(テモダール TMZ)化学療法を行って,退院後に外来でテモゾロマイドを月に1回維持療法として追加することです
  • 手術でガドリニウム増強される部分が95%以上切除されると生存期間がのびるというのが定説です
  • それ以下だと,摘出度と生命予後の関係ははっきりしない考えられます
  • 右の側頭葉にできた膠芽腫は手術摘出度があがりますから,視床にできた膠芽腫よりも生存期間が長いです
  • ですから,膠芽腫が発生した場所で,生命予後が大きく変わります
  • 患者さんの年齢が高い高齢者)ほど悪性の経過をだどります(予後が悪いと言います)
  • 再発したときには様々な治療法が提案されていますが,これが良いと標準化された治療方法はありません
  • 再発(正確には再燃 relapse といいます)すると余命は6ヶ月くらいです
  • 余命に関係する遺伝子は,MGMTメチレーションとIDH変異なのですが,それが解っても治療法が変わるというわけではありません

診断:MRIでの特徴

  • 診断はMRI検査をします,それだけで十分です
  • ガドリニウムという造影剤を注射します
  • ガドリニウム増強で腫瘍の周辺が白く造影されます
  • いびつな形になるのが特徴です
  • しかし,ほんとうの腫瘍の広がりは,T2強調あるいはFLAIR(フレア)という画像で,白く滲むように写る部分すべてです
  • 手術でガドリニウム増強される部分が全部取れると,お医者さんは全摘出できたといいますが,それは間違いです
  • FLAIR画像で白く見える部分が全て取れてはじめて,画像上での全摘出と言えます
  • それでもなお,隠れた腫瘍細胞は周囲に滲み込んで残っています
  • カテーテルを用いる脳血管撮影はあまり役に立ちません,お金もかかりますし脳梗塞などの合併症もある侵襲的な検査です

典型的な膠芽腫のガドリニウム増強画像です。右の側頭葉から発生したために目立った症状が無く,この大きさで発症しました。何となくボッとしていると言うのが訴えでした。腫瘍の周囲がガドリニウムで白く増強されて,内部は壊死で低信号(黒っぽい)になっています。


左がガドリニウム増強像で,手術ではこの部分が取れれば全摘出といわれるのですが,実際は右側のフレア画像で白っぽく見える所には腫瘍が滲み込んでいます。この部分を全て摘出してはじめて,画像上の全摘出といいます。全摘出は無理でしょう。

2016年時点で科学的に推奨度の高い治療方針

  1. 初発膠芽腫では開頭手術で症状を悪化させないように可能な限り摘出する
  2. 手術後できる限り早期に放射線治療 (60グレイ/30分割/6週間)をする
  3. 放射線治療開始と同時にテモダール (75mg/m2)の投与を開始する
  4. 放射線治療終了後テモダール (100-200mg/m2)の投与を6コース行う

治療に対する有効性のエビデンスレベルの高いものは,放射線治療,手術摘出,テモゾロマイド化学療法の順です。これは2005年からは世界標準治療となっています。

おそらく日本で最も広く行われるかもしれない治療法

上記のような悪性度を有する最悪の腫瘍に,最大限の抵抗をするために,おそらく次のような治療法が導入されます
  • 膠芽腫と画像診断されたら,できる限り早く開頭手術で可能な限り摘出します。進行が早い病気なのでここを急がないと意味がありません。
  • 手術中に迅速病理診断をして,悪性神経膠腫の診断が得られれば,腫瘍を摘出してしっかり止血した後に,ギリアデルを腫瘍摘出腔に貼りつけます。最大8枚(1枚あたりBCNU 7.7mg含有)です。
  • 病理確定診断を急ぎます。同時に患者さんの手術からの回復を急ぎます。また同時に放射線治療計画を行います。これは2週間以内に終えます。
  • 放射線治療 (60Gy, 2Gy/day, 10Gy/week, generous local field)の開始と同時に,テモダール (75mg/m2/everyday,経口投与)とアバスチン (10mg/kg/every 2 weeks,点滴静注)を併用投与します。
  • その後に,テモダール (100-200mg/m2/every 4 weeks),経口投与)とアバスチン (10mg/kg/every 3 week)を可能な限り長期に投与し続けます。
  • ここで大切なこと:ギリアデルの効果の臨床試験のエビデンスレベルは低いです。2014年にアバスチンは膠芽腫の生存期間を延長しないということが逆に証明されてしまいました。
これが日本でできる限界の治療手段でしょう。

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重要情報

 アバスチンは膠芽腫の生存期間を延長しない(臨床第3相試験)

Gilbert MR, et al.: A randomized trial of bevacizmab for newly diagnosed glioblastoma.  N Engl J Med 370: 699-708, 2014
Chinot OL, et al.: Bebacizmab plus radiotherapy-temozolomide for newly diagnosed gliomblastoma. N Engl J Med 370: 709-722, 2014

AVAglio アバグリオ という国際共同研究です。Stuppレジメンにアバスチン(ベバシズマブ)を上乗せする併用治療です。60グレイ(1日あたり2Gy照射を6週間)の放射線治療中に、テモダール(1日あたり75mg/m2)連日投与、アバスチンを2週間間隔で10 mg/kg投与しました。その後は,3週間隔でアバスチンの投与を12サイクル継続しました。637人の患者さんが治療され,アバスチン使用群の無増悪生存期間 PFSは10.7ヶ月,使用しない場合は7.3ヶ月で有意差がありました。全生存期間中央値 OSは,アバスチン使用群で15.7ヶ月,使用しない場合は16.1ヶ月であり,これには有意な差はありませんでした。ここでも病勢の進行はある程度抑えられるけれども,生存期間の延長は得られないという最終成績です。さらにアバスチンを使用した群で,計画時に期待した効果は得られなかった,観察期間の延長とともに症状の悪化・生存の質 QOL の悪化・認知機能の悪化があったとの追記がありました。無増悪生存期間の延長は,アバスチンにスードプログレッションを抑制する見かけの効果があるためであって,真の抗腫瘍効果 true effect ではないという論評もあります。

Chinotの論文はヨーロッパからのもの(RTOG 0825)で,921人の膠芽腫の患者さんを対象としてアバグリオと同様の試験がされました。アバスチン使用群の無増悪生存期間 PFSは10.6ヶ月,使用しない場合は6.2ヶ月で有意差がありました。2年生存割合 2-year OSは,アバスチン使用群で33.9%,使用しない場合は30.1%であり,これには有意な差はありませんでした。アバスチンを使用したほうが,のQOLとPSの維持ができたけれども,副作用(有害事象)が多かったという結果です。アバスチンを使用しても生存期間の延長がないという結論でした。

ACNUとインターフェロン-β

膠芽腫に対してニドラン(ACNU)は1970年代から,インターフェロン-βは1980年代から国に認可されて数十年に亘って使用されてきました。でもこれらの薬剤が膠芽腫に有効であるというエビデンスレベルの高い科学的根拠がありません。ですから,世界では日本だけで膠芽腫に対して “有効であると信じられている” 治療薬と言っていいでしょう。こんなところでもガラパゴス化している日本と言えます。有効かどうか改めて実証するか,それともこれらの薬剤を保険診療から外すかしないと,日本の脳腫瘍学は世界に信用されなくなります。

膠芽腫の手術

膠芽腫は手術で治すことができない腫瘍です,延命が数週間あるいは数ヶ月程度できるかどうかということに注意して読んでください,手術の役割はその程度です

膠芽腫は可能な限り摘出した方が良い

Marko NF, et al.: Extent of resection of glioblastoma revisited: personalized survival modeling facilitates more accurate survival prediction and supports a maximum-safe-resection approach to surgery. J Clin Oncol 32:774-782, 2014
大規模な臨床研究の結果,膠芽腫は手術で70-98%くらい摘出できると生命予後が伸びるとされてきました。別な言い方をすれば,腫瘍の大部分が摘出できないと手術の意義は無いということでもあります。この論文は,MDアンダーソン癌センター (1993年-2000年) の721例の膠芽腫の治療成績にもとづいた報告です。accelerated failure time (AFT) modelingという予後解析方法が用いられました。結論として,80%だの95%だのという値 threshhold を持って手術が有用かどうかの議論ではなく,a maximum safe resection? (安全に摘出できるだけとる)という手術戦略に意義があるとしました。
手術の前に,個々の患者さんの余命を予測する目的で,このモデルを使うためには患者さんが術後の放射線化学療法を望むかどうかの情報が必要です。
要するに,「できるだけとる」というオーソドックスな考え方に権威を与えたともいえるでしょう。一方で,この論文の結論が手術の好きな脳外科医の間で広まると,危険な感じがしますが。

手術でたくさん取れた方が生存期間が延びるか?

Sanai N, et al.: An extent of resection threshold for newly diagnosed glioblastomas. J Neurosurg 115:3-8, 2011
サンフランシスコ大学の脳腫瘍研究センターからの論文です。500人の膠芽腫患者さんで,MRI画像のガドリニウム増強される(白く写る)部分を,どの程度摘出できていると生存期間が延びるかが調査されました。8割程度 (78%) 以上が摘出できると生存期間が延びると報告されています。しかし,この結論には異論が多くあり,かなりコンセンサスのあるところでは,95%以上の摘出で予後が改善するとの考え方の方が標準的です。
逆に,40%摘出しても70%摘出しても,膠芽腫の予後はほとんど変わらないということは真実です。だから,手術は無理をしない。もう一点,そもそも手術で摘出しやすい場所の膠芽腫は浅く表面で,手術できない膠芽腫は脳の深部にあるので,手術摘出できるかどうかは腫瘍の発生部位で決まっているのです。

Grabowski MM, et al.: Residual tumor volume versus extent of resection: predictors of survival after surgery for glioblastoma. J Neurosurg 121:1115-1123, 2014
クリーブランドからの報告です。A statistically significant benefit in survival was seen with a CE-RTV less than 2 cm(3) or an EOR greater than 98%.と書かれています。手術後のガドリニウム増強される腫瘍の量が2cc以下であれば余命が長いということです。旧来の摘出率で言えば98%摘出できた時です。

高齢者の膠芽腫

  • もともと膠芽腫は高齢者に多い悪性腫瘍です,膠芽腫の半数くらいが65歳以上に発生します
  • 高齢者の膠芽腫はの余命は若い患者さんよりさらに短くなります
  • 2012年Lancet Oncologyの報告では,手術放射線治療を受けても,平均余命は8ヶ月から10ヶ月程度です
  • ですから,高齢者には無理な治療をしないという考え方も広がっています
  • 例えば,75歳以上の膠芽腫患者さんには開頭手術をしないという選択肢などです
  • KPSが60%以下の状態の悪い患者さんは,予後がとても短いので手術を含めた積極的な治療を控えるのも選択肢です
  • その場合には,緩和治療を選んでなるべくつらい思いをしないように介護しましょう
  • 高齢者には,25グレイを5分割して1週間(40グレイを15分割して3週間,あるいは34グレイを10分割2週間)で終えるという短期間放射線治療 short course radiation therapy が勧められます
  • この場合は副作用を考えてテモダールも使用しません
  • でもMGMTメチレーションがある患者さんでは,放射線治療をしないでテモダール単独治療でも同等の効果があるかもしれません
  • 逆のことも言えます,高齢者でも全身状態が非常に良くて,症状がとても軽くて,腫瘍が摘出しやすい部位にあるときには,若年成人と同様に,通常の60グレイ照射とテモダール治療をした方がよいかもしれません

生存期間が長い膠芽腫の患者さんの条件

予後因子と言います。 2011年のInt J Radiat Oncol Biol Phys論文では,年齢,術前の全身状態 PS,手術摘出度,神経症状(機能)の4つです。要するに,若くて元気で,症状も軽くて腫瘍が発見されて,手術でかなりの腫瘍が摘出できれば予後が良いということです。逆に,高齢で全身状態が悪くて症状も重くて,手術でほとんど摘出できない膠芽腫の患者さんの余命はかなり短い(RPA class Vで7ヶ月)と言えます。
当たり前と言えば当たり前のような ^-^;

再発を考える ;緩和ケアも選択肢です

  • 膠芽腫の10年生存割合はほぼ0%です
  • ですから,初期治療が成功しても再発すると考えなければなりません
  • 再発すると平均的な余命(生存期間中央値)は6ヶ月以内です
  • 再発に対する治療法は確立されていません
  • 治療するとしても治癒は無理なので,延命治療となります
  • まず,これ以上さらに追加治療するかどうか,それとも緩和ケアを選ぶのかを考えましょう
  • 膠芽腫は高齢者に多く,初期治療では手術と60グレイの放射線治療,さらに再発腫瘍によって,認知症(高次脳機能障害)になっていることが多いですから,本人には判断できないことも多いです
  • 医師からは,開頭手術,アバスチン,インターフェロン,ニドラン,ガンマナイフなどの定位放射線治療,さまざまな種類の抗がん剤(化学療法),ウィルス療法,免疫治療(ワクチン療法)などなどが勧められるかもしれません
  • でもこれらの追加治療の成功率はとても低いです
  • また成功したとしてもごく短い期間しか延命できません

再発したらまた手術することによって生命予後がのびるか?

Clarke JL, et al.: Is surgery at progression a prognostic marker for improved 6-month progression-free survival or overall survival for patients with recurrent glioblastoma? Neuro Oncol. 13:1118-1124, 2011
北米で1998年から2008年に治療された758人の再発膠芽腫の患者さんが統計学的に解析されました。結果として,再発の時に腫瘍の摘出術を受けても受けなくても,6ヶ月無増悪生存割合と全生存割合は変わりませんでした。再手術をすることによって腫瘍の制御も延命も得られないという結論です
「解説」再発した膠芽腫に再開頭手術をする意義は低いということです。日本では再発膠芽腫に対する手術の頻度が高すぎるかもしれないので警告として捉えるべきでしょう。しかし,全ての患者さんに再手術は無効というわけではありません。中には再発した腫瘍の大部分が安全に摘出できて,その再手術をすることによって化学療法を加える時間的余裕ができることもあります。 でも,再手術は患者さんにとって明らかに利益があると予想できた時のみに行なうべきことです。
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これから下はかなり専門家のための知識です

 

肉眼病理

病歴が短いにも関わらずとても大きな腫瘍となって発見されることが多いです。前頭葉全体を侵したり,対側の大脳に浸潤していることも希ではありません。脳幹部や脳梁に発生するものでは両側の大脳半球にまたがるものもあります。myelinated structure(白質線維)に沿って成長し,脳梁を介して対側の前頭葉や頭頂葉に,脳弓線維に沿って側頭葉に浸潤するのが特徴的です。
肉眼的に境界はきわめて不鮮明で,中心部は壊死になっています central necrosis。central necrosisは膠芽腫の80%に認められます。周囲の細胞密度が高い増殖する部分では,柔らかく灰色で,血管に富み出血性です。動静脈シャントがあるために,血管撮影でearly venous fillingが認められる部分には,red veins(酸素化血の流れ)がみられ出血傾向が著しい傾向があります。この部分では自然に腫瘍内出血を生じ,新旧の小出血巣が認められます。脳卒中のように出血発症して脳内出血と初期診断される膠芽腫も珍しくありません。壊死の内部にのう胞が見られることがありますが,これは壊死組織が液化したものです。まれに脳表に発生して硬膜に浸潤増殖して硬膜動脈を引き込み,硬膜転移性脳腫瘍あるいは髄膜腫と見間違えられるようなものもあります。

病理組織

  • 細胞密度が高く未分化な星細胞 astroglia からなる腫瘍です
  • 多型性 pleomorphism が特徴であり様々な形態を示す細胞が見られます
  • 腫瘍細胞の核は大小不同(核多形 nuclear atypia)でクロマチンに富み、多数の多核巨核細胞 multinucleated giant cells を混じて、分裂像 mitosis を多数みることができます
  • 診断の根拠となる特徴的な所見は,壊死像 necrosis の存在と微小血管増殖 microvascular proliferation (血管の内皮増殖による糸球体様構造 glomerular structure)です
  • 壊死周囲の核の偽柵状配列 pseudopalisading は診断的価値も最も高い所見と言えます
  • 特にsecondary glioblastomaでは,diffuse astrocytoma grade 2の部分像を含みますし, ただ単調に小型の細胞が密に集簇するような部分像もみられます
  • 様々な組織像を混在することが特徴で,多形膠芽腫 gliombastoma “multiforme”といわれる所以です
  • WHOの教科書によれば,診断には,highly anaplastic glial cells, mitotic activity, vascular proliferation, and/or necrosisの所見が必要であるとされます
  • 間葉系分化が見られるタイプは mesenchymal typeともいわれ,予後が悪い病理所見です

WHO 2016年 膠芽腫の分類 すべてグレード4です

Glioblastoma, IDH wild-type IDH変異のない膠芽腫
   Giant cell glioblastoma 巨細胞性膠芽腫
 Gliosarcoma 膠肉腫
 Epithelioid glioblastoma 類表皮性膠芽腫
Glioblastoma, IDH mutant  IDH変異のある膠芽腫
Glioblastoma (遺伝子診断がされてない組織診断だけのもの)

de novo (primary) glioblastomasecondary glioblastoma

  • 膠芽腫には2種類あります
  • 9割くらいの膠芽腫は,高齢者に発生するデ・ノボタイプ(de novo)です
  • de novoとは,いきなり癌が発生することを意味します
  •  残りの10%くらいの膠芽腫は,低悪制度のびまん性星細胞腫(グレード2)か退形成性細胞腫(グレード3)から悪性化して生じるので,これをセカンダリー(secondary)タイプといいます。
  • 星細胞腫の悪性転化 transformationともいいますが,実際には多いものではありません
  • セカンダリータイプの年齢層は若いです
  • セカンダリータイプは,前頭葉に多くて,組織像で壊死の量が少ない,グレード2の星細胞腫が混じっているという特徴があります
  • セカンダリータイプではIDH1という遺伝子の変異が見られます
  • セカンダリータイプの方が治療が有効で予後が良いことが知られています
  • 予後が良いといっても,星細胞腫に対して放射線治療を行った後に生じたセカンダリータイプの生命予後は長くはありません

Parsons DW, et al. An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science 321: 1807-1812, 2008
Louis DN, et al.: The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathologica 131: 803-820, 2016

IDH wildtype プライマリー

膠芽腫のほとんど90%くらいはこれです。年齢中央値62歳くらいで,突然発生します。数ヶ月前にMRI正常だったのにというタイプです。男性に多くて,テント上に発生します。ガーランド形状(Garland shape; 腫瘍の周囲が縁取りされるようにガドリニウム増強される)を示して,腫瘍内部の壊死が大きいです。手術放射線化学療法をしての生存期間中央値は15ヶ月です。TERT promotor変異が72%,EGFR増幅が35%,PTEN変異が24%にみられます。

IDH mutant セカンダリー

10%くらいで,星細胞腫 grade II or III が悪性化するものです。年齢中央値は44歳と若い。手術放射線化学療法ができて1,中央値 31ヶ月くらいの生存期間です。画像では,前頭葉に多くみられ腫瘍内壊死は少なめ。TP 53変異が81%,ATRX変異が71%と高率です。

Gliosarcoma 膠肉腫と Epithelioid glioblastoma 類表皮性膠芽腫

これらの腫瘍は膠芽腫の variantなのですが,MRI画像をみると膠芽腫ではないように見えてしまって,手術後に膠芽腫だったのかと思うことがしばしばです。理由は腫瘍の境界が明瞭でくりんと見えるからです (sharp demarcation)。いわゆるPNETみたいに見えます。脳表に発生した時には,硬膜に接して硬膜血管を引き込んで悪性髄膜腫に見えたりします。小児から若年成人にも発生する膠芽腫です。

glioblastoma with primitive neuronal component

glioblastoma with PNET-like componentとして報告されていた例です。神経細胞系への分化を示す未分化な細胞がみられます。大きな特徴は,髄液播種する可能性がとても高いということです。臨床的にはPNETのようなものです。

分子マーカー

MGMT : 治療反応性が予測できますから一部の試験で治療法選択に応用されています
IDH1/2 : 生命予後をある程度予想することができます
1p/19q
EGFR, EGFRvIII
p53
PTEN mutation or deletion
PDGFR
PIK3CA 

以下の分子マーカーが注目されて臨床試験の中で調べられています,要するに基礎研究のターゲットですが,2016年時点で、これらが解ったからといって患者さんに役に立つという訳ではありません。臨床的な観点からは,MGMT statusをみることが有用であると考える研究者はごく一部といえます。「MGMT metilationとIDH mutationくらいは病理診断の時にみておいてもいいかな?」くらいです。

Pro neural type
Neural type
Classical type
Mesenchymal type

遺伝子変異発現をもとに予後と治療効果をみるために細分類されたものです。proneural typemesenchymal typeではIDH1 wild-typeである前者の方が治療反応性がよいとされます。2016年の時点ではこれが分かったいっても患者さんに役に立つ新たな治療法はありません。

名古屋大学でグリオーマの遺伝子診断はじめました

グリオーマは病理組織診断ではなく遺伝子診断されるようになってきました。主治医の先生にお願いして手術で腫瘍の凍結標本を保存していただければ,名古屋大学脳外科で解析していただけます。
ただし,手術前に主治医の先生にお願いしなければなりませんし,それを名古屋大学に持っていくあるいは郵送できる方法を確保する必要があります。高度先進医療ですから実費が5万円かかります。標本を渡してから2週間以内に解析結果がでます。

名古屋大学のグリオーマ遺伝子診断は,夏目敦至先生へメールで依頼してください,メルアドは anatsume@med.nagoya-u.ac.jp です

文献情報

バルガンシクロビル

Söderberg-Nauclér, et al.: Survival in Patients with Glioblastoma Receiving Valganciclovir. N Engl J Med 369: 985-986, 2013
カロリンスカ大学からの報告では,ほぼ全ての膠芽腫 99% にサイトメガロウィルス CMVの感染の痕跡 CMV atigen があるそうです。強い感染がみられる膠芽腫の生存期間中央値は13ヶ月,弱い感染例では33ヶ月です。サイトメガロウィルスの治療薬である Valganciclovir(バルガン,抗ウィルス薬)を膠芽腫の患者さんに投与したら,生存期間中央値が25ヶ月であったと報告されました。非常に権威ある科学誌にびっくりするほどすばらしい治療成績が発表されたと言えます。
ですが,すぐに反論がありました。Hellstrand Kらは,CMV antigenが検出されたとしても,ほぼ全ての膠芽腫でCMVがreplicateしていないと言います。ValganciclovirはCMVのreplecateを阻害する薬剤ですから,replecateがないとすれば効かないはずです??
CMVは膠芽腫の発生原因ではありませんが,増殖を促すような何かの働き (possible oncomodulatory role)をしているのではないかと推定されています。Valganciclovirの臨床的な有用性は確認されないままです。

テモゾロマイドが効かない膠芽腫にアバスチンとイリノテカン?

Herrlinger U, et al.: Bevacizumab Plus Irinotecan Versus Temozolomide in Newly Diagnosed O6-Methylguanine-DNA Methyltransferase Nonmethylated Glioblastoma: The Randomized GLARIUS Trial. J Clin Oncol 2016
ヨーロッパからの報告です。MGMT非メチル化の膠芽腫はテモゾロマイドに抵抗性である事が知られています。そのような患者さん182人で,アバスチン (10 mg/kg every 2 weeks)とイリノテカン併用 (維持療法 125 mg/m2 every 2 weeks) と放射線治療,あるいはテモゾロマイドと放射線治療の治療成績が比較されました。6ヶ月無増悪生存割合PFSはそれぞれ79%と43%でした。PFS中央値は,9.7ヶ月と6.0ヶ月です。MGMTのメチル化がないテモゾロマイド抵抗性の膠芽腫には,アバスチンとイリノテカンの組み合わせの方が腫瘍進行を抑制する力が強いという報告です。しかしやはり,全生存割合は16.6ヶ月と17.5ヶ月であり有意差がありませんでした。またQOLを変えることもできませんでした。MGMT非メチル化を証明してイリノテカンを使用しても延命はできないし生存の質も改善しないということです。

IDH-1の変異のない膠芽腫にはアバスチンの有効性がある

Sandmann, T, et al. Patients with proneural glioblastoma may derive overall survival benefit from the addition of bevacizumab to first-line radiotherapy and temozolomide: retrospective analysis of the AVAglio trial. J Clin Oncol. 2015
膠芽腫を間葉系 (mesenchymal type)と前神経 (proneural type)に分けた場合,proneural IDH1 wild-typeの初期治療ではアバスチンを使用すると全生存期間 OS が延長する (17.1ヶ月 vs プラセボ 12.8ヶ月) という結果です。僅かな差なのかもしれません。

状態が悪いあるいは高齢者の膠芽腫には短期間の放射線治療が適切

Roa W, et al.: International Atomic Energy Agency Randomized Phase III Study of Radiation Therapy in Elderly and/or Frail Patients With Newly Diagnosed Glioblastoma Multiforme. J Clin Oncol. 2015
無作為第3相試験です。状態があまりよくないあるいは65歳以上の患者さん(frail = age ≥ 50 years and KPS of 50% to 70%; elderly and frail = age ≥ 65 years and KPS of 50% to 70%; elderly = age ≥ 65 years and KPS of 80% to 100%)に,25グレイ5日間あるいは40グレイ15日間の放射線治療が行われました。両者の間にOSもPFSもQOLも有意差はありませんでした。対象となる患者さんには治療期間短縮のために放射線治療を1週間で終えるという結論です。

60歳以上の膠芽腫患者さんへの治療

Maimstrom A, et al.: Temozolomide versus standard 6-week radiotherapy versus hypofractionated radiotherapy in patients with glioblastoma: Nordic randomized, phase 3 trial. Lancet Oncol 13; Epub, 2012
ヨーロッパでの共同研究です。60歳以上の膠芽腫患者さん291人が,テモダール単独治療(200mg/m2, days 1-5 of every 28 days) ,低分割照射(34 Gy in 3.4 Gy fractions over 2 weeks), 標準的照射 (60 Gy in 2 Gy fractions over 6 weeks)のいずれかの治療を受けました。それぞれの生存期間は8.3ヶ月,7.5ヶ月,6ヶ月でした。70歳以上に限っても同様の傾向であったということです。MGMT promotor methylationがあった患者さんで特にテモダールの有効性は良好でした。結論として,特に70歳以上の患者さんでは標準的な60グレイの放射線治療をするべきでないとしています。その方が余命が有意に短くなるからです。この論文のインパクトは大きいと言えます。
病理診断でMGMTメチレーションがある高齢者はテモダール治療
そうでなければ34グレイ10分割を標準的な治療オプションとするべき
かもしれません。

65歳以上の膠芽腫患者さんの治療

Wick W, et al.: Temozolomide chemotherapy alone versus radiotherapy alone for malignant astrocytoma in the elderly: the NOA-08 randomized, phase 3 trial. Lancet Oncol 13; 707-715, 2012

65歳以上の患者さん(膠芽腫と退形成性星細胞腫)373人が,テモダール単独治療(100mg/m2, days 1-7/week, 1 week off cycles) あるいは放射線治療単独治療(60Gy/30fr)を受けました。テモダール群の全生存期間は8.6ヶ月,放射線治療群の患者さんは9.6ヶ月でした。骨髄抑制などの副作用はテモダール群で明らかに多かったと記載されています。著者は,テモダール単独治療は放射線治療に劣るものではないと結論しています。

再発膠芽腫へアバスチンの効果

Friedman HS, et al. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 27:4733–40, 2009

2009年Friedmanらによって,再発の膠芽腫にアバスチンを単独で使用した場合に,6ヶ月無増悪生存割合が42.6%であると報告されました。これは,直接的な腫瘍増殖抑制のみならず,放射線治療後のpseudoprogressionの改善という画像所見を含んだ評価 (pseudoresponse) でしょうし,良すぎる成績です。しかし,再発した膠芽腫の臨床的増悪をアバスチンが一定期間抑えるというのは明らかな事実となりました。
その後の報告を鑑みて,患者さん側からは再発の膠芽腫にアバスチンを単独で使用した場合には,4割くらいの確率(4/10くらいの患者さん)で数ヶ月間は進行を抑制できるかもしれないと考えてください。

小児の膠芽腫

星細胞系腫瘍の20%程度であり、成人の割合より低いです。小児の膠芽腫は、分子遺伝学的な発生機序、放射線化学療法への感受性、予後において成人の膠芽腫とは異なると示唆されています。小児の膠芽腫の予後は成人より良好であるという報告と逆に不良であるとの記述がありますが、5年生存割合は15%程度でさほどの違いはありません。
1989年にSpostoがChildrens Cancer Study Groupの成績を発表して,化学療法を加えた群の5年生存率が46%,加えない群が18%であって統計学的に有意な差であったという結果でした。これをもって小児膠芽腫にも化学療法を使用するべきだとの意見がありますが,誤りです。この研究には退形成性乏突起膠腫なども混在して含まれているからです。
いずれにしても少数例の報告しかないので確実なことはわかりません。ただし、PNETとの混在など病理診断の問題もありますが、小児の膠芽腫では稀に10年近い超長期生存例の報告がある点が、成人とは異なります。
小児の膠芽腫では,giant cell glioblastomaが膠芽腫の約9%を占めます。成人におけるginat cell glioblastomaは、通常の膠芽腫より生命予後がよいとされていますが、小児のgiant cell glioblastomaでは差がなく不良です。

  • Gilles FH, et al.: Limitations of the World Health Organization classification of childhood supratentorial astrocytic tumors. Children Brain Tumor Consortium. Cancer 88: 1477-1483, 2000
  • Karremann M, et al.: Pediatric giant cell glioblastoma: New insights into a rare tumor entity. Neuro-Oncol 11: 323-329, 2009
  • Sanders RP, et al.: High-grade astrocytoma in very young children. Pediatr Blood Cancer 49: 888-93, 2007
  • Sposto R, et al.: The effectiveness of chemotherapy for treatment of high grade astrocytoma in children: results of a randomized trial. A report from the Childrens Cancer Study Group. J Neurooncol. 7:165-177, 1989

20年以上 生存したという患者さんからの手紙

超長期生存者がいるかどうかということが学会で議論になります。脳腫瘍学会で10年以上生存している患者さんを調査したことがありますが,結局見つかりませんでした。病理診断を見直したら実は膠芽腫ではなかったとかです。
下の病理写真は,ある患者さんから私に送られたものです。20代で前頭葉の膠芽腫になってから21年経って生存しておられるということです。2度の開頭術と放射線治療と化学療法(複数回)を受けておられます。患者さんに病理診断が間違っているのではないかと返事をしたら,下にある画像を送ってくださいました。病理診断は,一見したところは多形膠芽腫 グリブラに間違いありませんでした。でも,ーーー
(下の画像は患者さんの許可を得て掲載させていただきました)

bizarre! 異様な細胞が混在しています。核多型が目立ち,多核巨細胞も混じる典型的な膠芽腫の像です。下の左の画像は血管内皮の肥厚 endovascular proliferationがあり,下の右のKi-67染色では核濃染像が多く核分裂能が高いことを示します。しかし,——

左のGFAP染色では一部の細胞が染色されません,右のHE染色では豊富な血管増殖の間に空砲 perinuclear halo を有した細胞増殖が見られます。さらに,–

腫瘍の部分像として明らかに乏突起膠腫が混在しています。また,どの部分をみても壊死 necrosisがありませんでした。

従って,この腫瘍の病理診断は,退形成性乏突起星細胞腫 anaplastic oligoastrocytoma WHO grade III となります。

まめ知識(術後に放射線治療をしないと)

時は1978年,私が脳神経外科医になろうかなと迷っていた頃に遡ります。Anderson AP先生が,108人の膠芽腫の患者さんを,手術だけの群,手術と放射線で治療する群に分けました。1年後に放射線治療を受けた患者さんの19%が生存していましたが,放射線治療を受けなかった患者さんは全員が亡くなっていました。(Acta Radiol Oncol Radiat Phys Biol. 17: 475-484, 1978)
当時は手術して放射線治療しても1年間生き延びられなかったということです。また,手術後に放射線治療ができない時には,膠芽腫の開頭手術にほとんど意味がないということを明らかにした歴史的な論文です。

まめ知識(BCNUと放射線治療の効果)

Walker MD, et al.: Evaluation of BCNU and/or radiotherapy in the treatment of anaplastic gliomas. A cooperative clinical trial. J Neurosurg 49: 333-343, 1978
Walker MD, et al.: Randomized comparisons of radiotherapy and nitrosoureas for the treatment of malignant glioma after surgery. N Engl J Med. 303: 1323-1329, 1980

1970年から80年代にかけて,Walker博士がグリオーマの補助療法の研究で世界をリードしていました。 大規模無作為臨床試験 prospective randomized studyという統計学を応用する科学的な研究です。この頃の日本では,研究の概念さえも理解されていませんでした (o_o ;)
BCNU カルムスチンという抗がん剤が有効であろうという仮説のもとになされた研究でしたが,結果的にBCNUの有効性は統計学的には証明されませんでした。論文中ではBCNUが有効かもしれないという結論の書き方で,BCNUがこの後も長きにわたり使用されることになります。一方で,放射線治療は統計学的に有意な有効性を示しました。
1980年代の後半に,同様の研究を米国でしていたLevin博士がヨーロッパで公演した時に,”Chemotherapy is useless for glioma.” 「グリオーマに化学療法は役に立たない」と発言したのを聞いて驚いたことがあります。

将来のことですが,膠芽腫を治すためのキーワード

膠芽腫 GBM の最大の特徴は,腫瘍細胞の高い浸潤能 invasion です

私の師匠にあたるDr. Nicolas de Triboletは,GBMは全脳の病気であるといいました。彼が言わんとしていることは,GBMを局所の腫瘍として捉えてはいけないということです。簡単に言えば,MRI画像でみえるところを摘出も決して治る病気ではないということです。

そのとおりで,世界中で精一杯の開頭手術による腫瘍摘出術が行われるのですが,GBMの10年生存割合は0%です。残念ながら現時点では治癒ということはあり得ない悪性腫瘍です。

逆に, どのような無理な手術をしても治癒ということがないのであれば,腫瘍をできるだけたくさん取った方が治る確率が上がるという,脳外科医の説明は正しくないということになります。手術は寛解を得る手段に過ぎないのです。多くの脳外科医の先生がこの点を勘違いしています  debulking surgery, but not curative resection !

局所放射線治療も手術摘出も中性子捕捉療法 BNCTもギリアデルも光線力学療法 PDTも,全脳に有効であるという治療法ではありませんから,決してGBMを治す治療法とはならないのです。

GBMを治すということを期待するのであれば,やはり何かの薬剤の登場を待つしかないのでしょうが,それはピル(経口薬)です く(^.^)ノ 

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