骨髄ニッチが形成する自然免疫記憶

Wed, 26 Aug 2026 00:00:00 +0000

私たちはこれまでに、心不全のストレスが造血幹・前駆細胞に「記憶」として刻まれ、そこから生み出されるマクロファージが炎症性に変化することで、心不全の再発や慢性腎臓病・サルコペニアなど多臓器の病気を進めることを明らかにしてきました（）。この中で、心不全が骨髄に入る交感神経を障害し、シュワン細胞からの TGF-β シグナルが低下することが記憶形成の一因であることを示しました。

しかし、造血幹細胞を取り巻く骨髄の微小環境（ニッチ）が、この記憶にどのように関わるのかは分かっていませんでした。本研究では、骨髄ニッチの主要な構成細胞であるレプチン受容体陽性の間葉系間質細胞（MSC）に着目しました。

心不全で変化した MSC が造血を「炎症型」に変える

心不全マウスの骨髄から取り出した MSC を、健常マウスの造血細胞とともに移植すると、造血細胞自身は心不全を経験していないにもかかわらず、心臓に炎症性マクロファージが集積し、心臓リモデリングが悪化しました。心不全のストレスは MSC にも刻まれ、その MSC が造血幹・前駆細胞の性質を変えることを示しています。

HB-EGF の消失と脂肪化

健常な骨髄では、Notch–HES1 シグナルを受けた MSC が増殖因子 HB-EGF を産生し、造血幹・前駆細胞の EGF 受容体シグナルを支えています。HES1 は同時に、脂肪細胞への分化を促す PPARγ を抑えています。心不全ではこの Notch シグナルが低下し、HB-EGF を産生する MSC の亜集団が減少して造血細胞の増殖因子シグナルが弱まるとともに、MSC の脂肪形成プログラムが活性化していました。その結果、骨髄は造血の盛んな「赤色髄」から脂肪の多い「黄色髄」へと傾き、造血幹・前駆細胞からは CCR2 を強く発現する炎症性のマクロファージが生み出されるようになります。

前報と本研究を統合した模式図：健常では交感神経・シュワン細胞由来の TGF-β と MSC 由来の HB-EGF が造血幹・前駆細胞を支えています。心不全（TAC）ではこれらのシグナルが低下し、MSC は脂肪細胞へ、造血は骨髄球系・炎症性の細胞へと偏ります。

ヒトでも同様の変化

ヒト骨髄の単一細胞解析でも、マウスと同様に HB-EGF を発現する間質細胞の亜集団が存在しました。また CT 画像の解析では、心不全患者の骨髄で脂肪の占める割合が増加していました。

意義

本研究は、造血幹細胞そのものだけでなく、それを支える骨髄ニッチもまた心不全の記憶を担い、長期にわたる炎症と多疾患併存（multimorbidity）の基盤となることを示しました。骨髄ニッチの HB-EGF シグナルや脂肪化は、心不全とその合併症に対する新しい治療標的となる可能性があります。

Goto K, et al. Altered bone marrow niche forms central innate immune memory driving cardiac dysfunction. 17:8261, 2026.

図：Goto et al., Nat Commun (2026) より改変（）

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